プロトンポンプを標的とした乳癌の新規分子標的治療薬の開発とタキサン耐性の克服

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09080
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 遠藤 友美 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (20566228)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 遠山 竜也 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30315882) ; 近藤 直人 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 講師 (90529166)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 乳がん / 薬物耐性 / プロトンポンプ

Outline of Annual Research Achievements

私たちは、これまでの次世代シーケンサーを用いた一連の研究で、乳がんのキードラッグであるタキサン系薬剤抵抗性に関与すると考えられる、ATP6V1A遺伝子を見出した。ATP6V1AはV-ATPaseというプロトンポンプのサブユニットの一つを構成する遺伝子である。本研究では、このATP6V1Aを治療標的とし、乳がんの浸潤・転移抑制を目指した新規治療薬の開発を目的としている。
2000年から2007年に名古屋市立大学病院にて手術を施行した443例の凍結乳癌組織からTotal RNAを抽出し、ATP6V1A ｍRNA発現と予後について検討した。Kaplan-Meire解析では、ATP6V1A高発現の乳がん症例は、Disease-free survival (DFS) (P = 0.004)が不良であったが、Overall survival (P = 0.54)では有意な差は認めなかった。また、Cox比例ハザードモデルを使用した多変量解析において、ATP6V1A発現は、リンパ節転移の個数、エストロゲン受容体の発現状況とともに、DFSにおける有意な予後因子であった（HR 2.336, 95%CI 1.40-3.76, P = 0.017）。また、タキサンを使用した症例119例における解析で、ATP6V1A mRNA高発現の乳癌症例は、DFS(P<0.0001)とOS（P=0.002）が有意に予後不良であった。そのうち102例では免疫化学染色による蛋白発現の解析が可能であり、ATP6V1A蛋白発現が高発現の症例ではDFS（P=0.08）が予後不良な傾向にあったが有意差は認めなかった。
また、乳がん細胞株T47Dを用いて、ATP6V1Aノックダウンの影響を検討した。T47DにATP6V1AのsiRNA試薬を導入し、容量依存性にATP6V1A発現が低下することを確認した。また、ATP6V1Aが低発現の細胞株ほど増殖能が容量依存的に低下した。しかし、有意な差ではなかった。

Research Products

• [Journal Article] Discovering novel mechanisms of taxane resistance in human breast cancer by whole-exome sequencing (2022)
  • Author(s): Yumi Wanifuchi-Endo, Naoto Kondo, Yu Dong, Takashi Fujita, Tomoko Asano, Tomoka Hisada, Yasuaki Uemoto, Sayaka Nishikawa, Yusuke Katagiri, Akiko Kato, Mitsuo Terada, Hiroshi Sugiura, Katsuhiro Okuda, Hiroyuki Kato, Satoru Takahashi, Tatsuya Toyama
  • Journal Title: Oncology letters Volume: 23 Pages: -
  • DOI: 10.3892/ol.2021.13178
  • Peer Reviewed / Open Access