2021 Fiscal Year Annual Research Report
局所浸潤を先導する癌関連脂肪細胞(CAA)を標的とした新規膵癌制御法の開発
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19K09125
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
冨永 洋平 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90304823)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 重隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (00529802)
森山 大樹 九州大学, 大学病院, 准教授 (70586859)
鬼丸 学 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80529876)
大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 膵癌 / 局所浸潤 / 癌関連脂肪細胞 / 癌関連線維芽細胞 / 癌微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌は極めて予後不良な疾患であり、特に膵被膜を超えて浸潤した局所進行膵癌の予後は悪く、この制御は重要な課題の一つである。膵癌細胞が膵外に浸潤する際には膵周囲の脂肪組織に浸潤することが多い。脂肪浸潤部では脂肪細胞の退縮や著明な線維化がみられることから、脂肪細胞は癌関連脂肪細胞(Cancer Associated Adipocyte; CAA)として微小環境で浸潤に何らかの影響を与えている可能性が考えられる。本研究では、膵外浸潤におけるCAAの形態的・機能的な変化と癌細胞の浸潤・転移に及ぼす影響を明らかにし、それらを標的とした局所浸潤を制御する新規治療法を確立することを目的とした。
昨年度までに、CAA由来の間質細胞(Adipose tissue-derived Stromal Cells; ASC)が膵癌細胞の浸潤に寄与しており、活性化により癌関連線維芽細胞(Cancer associated fibroblast; CAF)と類似した形態や分布をとることを明らかにした。
本年度はASCに特異的な因子を同定するためにマイクロアレイを施行し、その結果、CAFと比較してS100A4の発現上昇を認め、これが癌細胞からのTGFβにより低下することを明らかにした。さらにASCが産生するcollagen matrixの構造を3Dで評価した結果、CAFのそれよりも緩く柔らかかった。これらのことから、ASCの活性化を阻害し、マトリックス構造を変化させることにより、膵外浸潤を制御する新たな治療ターゲットとなる可能性があると判断した。また、3D培養によりある種の膵癌細胞では腫瘍微小環境の変化によりメバロン酸代謝に関与する遺伝子発現が上昇し、シンバスタチンが腫瘍増殖抑制を引き起こすことも明らかにした。このことからも、腫瘍浸潤部においてCAAのコントロールが腫瘍浸潤抑制に寄与する可能性があると考えた。
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