2020 Fiscal Year Research-status Report
バイオマーカーに沿ったスタチン併用大腸癌治療法の開発
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19K09221
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
石川 晋之 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (80419639)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
日吉 幸晴 公益財団法人がん研究会, 有明病院 大腸外科, 副医長 (30573612)
清住 雄希 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (30827324)
宮本 裕士 熊本大学, 病院, 講師 (80551259)
宮田 辰徳 熊本大学, 病院, 非常勤診療医師 (80594887)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大腸癌 / K-ras / BRAF / simvastatin / Wnt inhibitor / 難治癌 / 膵癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
K-ras、BRAF、PIK3CA、PTENをバイオマーカーに、その変異の有無で細胞株を選択し、MEK/ERK経路、Akt/PKB経路、Wnt経路のinhibitor、さらにsimvastatinを投与することでシグナル伝達がどのように変化していくかを検討した。K-rasとPIK3CAの両方に変異を有する大腸癌細胞株では、シグナル伝達がpERK → pAkt方向へのcross-talkが可能になっていた。それぞれのバイオマーカー単独変異大腸癌細胞株では認められない現象であり、この細胞株が複数のinhibitorに抵抗性があることから、変異が蓄積されることで大腸癌細胞株が生命維持に有利な状況を作り出していると考えられた。
各種inhibitorを使用したkilling assayでは、MEK/ERK経路、Akt/PKB経路、両者の阻害剤を併用しても、殺細胞効果は基本的には両者の和あって、相乗効果は認められたとしても限定的であったが、simvastatinとWnt inhibitorを併用したところ、K-ras、BRAFに変異を有する細胞株でのみ、相乗効果のある殺細胞効果を認めた。単独ではほぼ増殖抑制が認められない程度の少量投与でも、3日目で細胞死が肉眼的にも確認できるほどの早期の殺細胞効果であった。
また、大腸癌細胞株以外にも難治癌として知られる膵癌細胞株でもバイオマーカーに沿ったスタチン併用治療法の可能性について可能性を探った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
熊本地震の影響もあり、試薬・器具等の準備でやや開始が遅れた影響もあるが、徐々に取り戻しつつある。実験結果の一部で仮説と異なる結果も認めており、別の癌腫（膵癌）でも検討を平行して研究を遂行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
大腸癌細胞株以外にも難治癌である膵癌細胞株でも検討を行っていく。すでに膵癌細胞株を用いた検討で、スタチンの添加により増殖抑制ならびにcleaved caspase-3の発現誘導を伴うアポトーシスが引き起こされることを同定している。また、その増殖抑制効果はストレス応答MAPK経路を介した可能性があり、今後p38 inhibitorやJNK inhibitorなどによって、どのように細胞内シグナルが変化しうるのかを検討していく。
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| Causes of Carryover |
理由：試薬、消耗品については、医局内保管のものを使用することができた。また、旅費については、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響により学会開催形式がハイブリッド開催へ変更となる事が多く出張が減った為、未使用額が生じた。
使用計画：試薬、消耗品の購入及び研究データの管理、資料整理を行ってもらうための事務補佐員の雇用経費に充てたい。また、最新の研究情報を得るため、及び、研究成果発表のための学会出張旅費にも充てたいと考える。
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