老化制御遺伝子BubR1による高血圧に対する革新的治療法の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K09249
• Research Institution: National Hospital Organization, Fukuoka Higashi Medical Center (Department of clinical research)
• Principal Investigator: 松本 拓也 独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター(臨床研究部), 独立行政法人国立病院機構福岡東医療センター臨床研究部, 血管外科医長 (20374168)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古山 正 九州大学, 大学病院, 講師 (00419590) ; 森崎 浩一 九州大学, 大学病院, 助教 (30625801)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 高血圧 / BubR1 / 老化 / 細胞周期遺伝子 / レニン・アンジオテンシン

Outline of Annual Research Achievements

老化は、心筋梗塞、脳卒中などの心血管イベントを高率に発症し致死的な疾患の要因となる。高血圧は、更に血管イベントの発症率を増加させる。しかし、未だ老化と高血圧との詳細な分子機序の解明はなされていない。そこで老化に影響を与える遺伝子群の同定・解析・治療への応用および高血圧との関連の解明は急務である。アンジオテンシンIIにより惹起される高血圧が、加齢に伴い低下するBubR1の影響をどのように受けるかを検討する。我々が作製したBubR1低発現マウスを用いることにより、in vitroに加え、in vivoでの血圧動態変化を観察し臨床応用を目指す。本研究は、low expressing(低発現)マウスでの遺伝子の基礎解析及び臨床検体でのfeed backとその基礎解析を踏まえた臨床応用を目指した治療法の開発をする。遺伝子低発現マウス(BubR1L/L:BubR1 low expressing mutant mice)を用いた分子機構の解明及びアンギオテンシン誘発高血圧に対する影響の解析ジーンターゲティングの手法を用い既に構築しているBubR1発現量の低下したマウスBubR1L/Lマウスにアンギオテンシン注入ポンプを搭載し、BubR1の発現が低下した状態で高血圧に対するBubR1の分子機構を解析する。臨床検体での上記遺伝子分子機構のfeed backとその基礎解析を踏まえた臨床応用を目指した新規RNA標的治療薬をベースにした治療法の開発手術時採取した大動脈標本及び剖検時の大動脈、腎臓標本を用い、humanにおいても分子生物学的システムが働いているか解析する。その解析結果を踏まえ、新規RNA標的治療薬のアンチセンスBubR1を用い治療に応用する。本研究ではin vivoでの高血圧に及ぼすBubR1の影響を軸に腎臓への影響の分子機構をin vitro及びin vivoで解明する。