2019 Fiscal Year Research-status Report
D I Cにおける病型別の炎症と凝固の相互作用と血管作動性物質の意義
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19K09430
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
朝倉 英策 金沢大学, 附属病院, 准教授 (60192936)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | DIC |
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| Outline of Annual Research Achievements |
DICの本態は、著しい凝固活性化と微小血栓多発であり、進行すると不可逆的な臓器障害や出血症状をきたす。予後改善のためには、適切な診断基準の作成と病態に応じた早期の治療介入が必要である。DICモデルを用いた我々の検討では、充分な抗凝固療法を行っても、特に炎症の強い病態では微小循環障害や内皮障害に起因する臓器障害を伴うDICの進展は不可逆的であり、凝固活性化以外の要素が病態に深く関与していると考えられる。血管作動性物質は、DICの循環動態に影響を与える可能性が高いが、その意義は不明である。我々のこれまでの検討から、LPS誘発DICモデルと組織因子誘発DICモデルでは、多くの相違点を有している。DICモデルでの検討を行う際には、DICモデルの病型を意識した検討が必須である。
本年は線溶抑制型DICモデル（LPSモデル）に対して線溶薬であるtPAを投与して病態への影響を検討した。従来は禁忌とされたDICに対する線溶療法は、投与量や投与時間の調整を行えば、有効な治療方法になることを明らかにした。具体的には、凝固線溶関連マーカーや臓器障害の有意な改善が確認された。
TMAとDICには病態の差異があるが、凝血学的検査には類似点も多い。PT、APTT、Fbg、FDP、Dダイマーなどの一般的マーカーのみでは両者の鑑別は不可能であり、ハプトグロビンなどの溶血関連カーカーの重要性を指摘した。
ALアミロイドーシスは時に全身性の出血傾向をきたし、D-ダイマーなどの上昇をきたすためDICとの鑑別が問題になる。当院および関連病院でのALアミロイドーシスを登録して、凝固線溶病態を解析した。特にPIC上昇、第X因子低下などの特徴的所見がみられるが、トラネキサム酸の投与により、これらのデータ の改善とともに出血症状が消失することを見出した。病理学的な検討も加えて、学会発表を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DICの病型分類は、DICの病態解析、診断、治療法の開発などDIC研究の根幹に関わる極めて重要な概念である。線溶亢進型DIC(組織因子誘発モデルに類似した病態)、線溶抑制型DIC(LPS誘発モデルに類似した病態)といったDICの病型分類は我々が世界で最初に提唱した考え方であるが、国際的に共有された概念とまでは言い難かった。我々は、論文および学会発表を通して、DICの病態の多様性について報告を行ってきた。今回、LPS誘発モデルに対してtPAが有効であることを発見した。しかも、出血症状が全く見られない用量や投与方法も明らかになりつつある。現在は、分子マーカーや、病理学的な検討を加えているところである。
また、異なった病態を有するにもかかわらず画一的な診断が行われてきたこれまでの矛盾を指摘して、この矛盾を解消すべく新しい診断基準の作成を行いその検証作業を推進した上で、論文および学会発表を行った。この新しい診断基準が今後浸透することで、DICの臨床、研究レベルの向上が期待される。DIC診断の上で大きな比重をしめる血液凝固検査の意義およびその限界に関して、数々の学会学術集会での発表を行うとともに、総説論文や著書を通しても積極的に啓蒙活動を行った。
ALアミロイドーシスはFDPやD-ダイマーの上昇など、DICと類似した検査所見をきたすことがある。また、しばしば出血が死因となるにも関わらず、十分な凝固線溶検査が行われていないことを指摘した。TAT、PIC、α2PI、第X因子などのマーカーを詳細に検討することで、トラネキサム酸が著効する症例を抽出できることを解明した。
高度の出血症状やFDP、D-ダイマー上昇のためにDICとの鑑別が問題になる凝固因子に対する自己抗体を発現した出血性素因において、ノルモテストとPTの乖離現象が極めて有効であることを見出して、学会シンポジウム発表を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
DICモデルの作成:ラットを使用し、DIC惹起物質であるLPSまたは組織因子を尾静脈より持続点滴し、DICモデルを作成する。DIC惹起 物質投与前、投与中、投与後における血小板数、フィブリノゲン、PT、D-ダイマー、AT、TAT、PAIによりDICの 発症、病型(線溶抑制型DICまたは線溶亢進型DICのモデルであるか)を確認する。
LPS誘発DICモデルとTF誘発DICモデルの病態比較検討:両DICモデルにおいて、凝固線溶動態のみでなく、血管作動性物質(エンドセリンETおよび一酸化窒素NO)の動態観察、ETおよびNOの発現臓器を同定することにより両DICモデルにおける血管作動性物質のDIC病態へ の関与・役割を考察する。
DICにおけるNO産生に関与するNOSアイソザイムの同定:両DICモデルの臓器におけるiNOS-mRNA、eNOS-mRNAの発現程度を評価することにより、NO産生に関与するNOSアイソザイムを同定する。我々の予備実験により、LPS誘発DICモデルと組織因子誘発DICモデルのいずれ においても血中NOXは著増するが、LPS誘発DICモデルではiNOS-mRNA発現が著増しているのに対し、組織因子誘発DICモデルではiNOS-mR NAの発現はなく、他のNOSアイソザイムがNO産生に関与しているらしいことを観察中であるが、アイソザイムの同定には至っていない 。
各種NOSインヒビター投与によるNO産生への影響:両DICモデルに対するアイソザイム特異的NOSインヒビターの投与に伴うNO産生への影響を観察することにより、NO産生に関与するNOSアイソザイムを確認可能である。また、特異的NOSインヒビターの投与に伴う、凝固 線溶病態、微小血栓形成、臓器障害、血行動態への影響を評価することにより、両DICモデルにおけるNOの役割を明らかにする。
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[Journal Article] Molecular genetic analysis of inherited protein C deficiency caused by the novel large deletion across two exons of PROC2020
Author(s)
Togashi T, Meguro-Horike M, Nagaya S, Sugihara S, Ichinohe T, Araiso Y, Yamaguchi K, Mori K, Imai Y, Kuzasa K, Horike SI, Asakura H, Watanabe A, Morishita E.
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Journal Title
Thromb Res
Volume: -
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Genetic analysis of a compound heterozygous patient with congenital factor X deficiency and regular replacement therapy with a prothrombin complex concentrate.2020
Author(s)
Togashi T, Nagaya S, Nagasawa M, Meguro-Horike M, Nogami K, Imai Y, Kuzasa K, Sekiya A, Horike SI, Asakura H, Morishita E.
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Journal Title
Int J Hematol
Volume: 111
Pages: 51-56
DOI
Peer Reviewed
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