Therapeutic strategy for IDH mutant gliomas with DNA hypermutation phenotype

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09488
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 立石 健祐 横浜市立大学, 医学部, 助教 (00512055)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 神経膠腫 / IDH変異 / NAD代謝 / 悪性転化 / 新規治療法

Outline of Annual Research Achievements

申請者らはこれまで神経膠腫の発生に関わる遺伝子異常であるIDH変異に注目し, 遺伝子異常がもたらす代謝性変化を解明するとともに, この原理を応用した新たな治療法を提唱してきた (Tateishi K et al. Cancer Cell. 2015等). 本研究では申請者らが樹立した内因性IDH変異神経膠腫細胞株を用いてIDH 変異神経膠腫の悪性化を引き起こす機序の解明ととともに, 悪性化回避を目指した治療法の開発を行う. またDNA高変異による悪性化をきたした際には免疫チェックポイント阻害剤を用いた治療法が臨床的に期待されているが, 神経膠腫においてはその有効性が否定されている. そこで世界に先駆けて樹立したDNA高変異状態を呈した内因性IDH 変異神経膠腫細胞株を用いることでDNA高変異状態下のIDH変異神経膠腫に対する独創的な治療法を基礎研究レベルで提唱し臨床応用につなげることを目指す.

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

内因性DNA高変異を呈した神経膠腫細胞株を樹立した。遺伝子解析の結果細胞増殖にはPI3Kシグナル関連がん遺伝子の関与が明らかになった。またPI3Kシグナルを阻害するアプローチはIDH1変異DNA高変異神経膠腫に対する新たな治療標的となりうることが判明した。

Strategy for Future Research Activity

次年度以降はtemozolomideを長期投与することでDNA高変異を生じる細胞株を樹立し、再現性を検証することを目指す。

Causes of Carryover

研究の進捗状況から判断し、予定していた大規模遺伝子解析を次年度に繰り越したため

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard University/New York University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard University/New York University
• [Journal Article] Redox reaction and clinical outcome of primary diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system (2020)
  • Author(s): Tsuchiya Junichi、Yoneyama Tomohiro、Ohtake Makoto、Tateishi Kensuke、Bae Hyeyeol、Kishino Mitsuhiro、Tateishi Ukihide
  • Journal Title: Nuclear Medicine Communications Volume: 41 Pages: 567～574
  • DOI: 10.1097/mnm.0000000000001197
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PI3K/AKT/mTOR Pathway Alterations Promote Malignant Progression and Xenograft Formation in Oligodendroglial Tumors (2019)
  • Author(s): Tateishi Kensuke、Nakamura Taishi、Juratli Tareq A et al.
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 25 Pages: 4375～4387
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-4144
• [Journal Article] Molecular genetics and therapeutic targets of pediatric low-grade gliomas (2019)
  • Author(s): Tateishi Kensuke、Nakamura Taishi、Yamamoto Tetsuya
  • Journal Title: Brain Tumor Pathology Volume: 36 Pages: 74～83
  • DOI: 10.1007/s10014-019-00340-3
• [Journal Article] Genome‐wide DNA methylation profiling shows molecular heterogeneity of anaplastic pleomorphic xanthoastrocytoma (2019)
  • Author(s): Nakamura Taishi、Fukuoka Kohei、Nakano Yoshiko、Yamasaki Kai、Matsushita Yuko、Yamashita Satoshi、Ikeda Junji、Udaka Naoko、Tanoshima Reo、Shiba Norio、Tateishi Kensuke、Yamanaka Shoji、Yamamoto Tetsuya、Hirato Junko、Ichimura Koichi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 110 Pages: 828～832
  • DOI: 10.1111/cas.13903
• [Presentation] ヒト由来中枢神経原発悪性リンパ腫細胞株を用いた腫瘍発生進展機構の解明、治療法探求のためのトランスレーショナル研究 (2019)
  • Author(s): 立石健祐, 佐々木重嘉, 河津正人, 三宅勇平, 中村大志, 吉井幸恵, 松下裕子, 山中正二, 山本哲哉, 脇本浩明, 永根基雄, 市村幸一
  • Organizer: 第37回日本脳腫瘍学会学術総会（シンポジウム, Top Scoring Abstract）
• [Presentation] PI3 kinase pathway alterations promote tumor progression and xenograft formation in oligodendroglial tumors (2019)
  • Author(s): Tateishi K, Nakamura T, Juratli TA, Miyake S, Yamanaka S, Yamamoto T, Ichimura K, Wakimoto H, Cahill DP
  • Organizer: ASNO meeting
• [Presentation] ヒト由来脳腫瘍細胞株を用いた前臨床研究-多施設共同研究の進捗状況について (2019)
  • Author(s): 立石健祐, 三宅茂太, 三宅勇平, 笹目丈, 中村大志, 山本哲哉
  • Organizer: 神奈川脳神経外科懇話会