2020 Fiscal Year Research-status Report
Epigenetic analysis and drug development with cell-reprogramming technology in atypical teratoid/rhabdoid tumor
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19K09505
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
荒川 芳輝 京都大学, 医学研究科, 講師 (20378649)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Thumkeo Dean 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (40372594)
平田 英周 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (40761937)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | リプログラミング / 非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍 / INI-1 / エピゲノム異常 / ｉＰＳ / AT/RT / 転写ネットワーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、リプログラミング技術を用いて非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍(AT/RT)のエピゲノム異常の解明と新規治療開発を目的とする。AT/RTは、INI-1遺伝子の不活化がドライバーであるが、その他の遺伝子変異は少なく、INI-1不活化からAT/RT発生に至るメカニズムや起源細胞は明らかでない。リプログラミング技術は、がん細胞のゲノム初期化から発がんメカニズムにおけるエピゲノム異常の解析に有用である。本研究では、INI-1不活化に伴うエピゲノム異常がAT/RTの発生メカニズムであるという作業仮説の上に研究を進めた。
樹立したhiPSCs TP53-/-, INI-1-/-細胞をマウス脳内移植で作出したAT/RT腫瘍細胞の初代培養を行い、hiPSCs TP53-/-, INI-1-/-細胞由来のヒトAT/RT細胞株を樹立した。lentiviral CRISPR/Cas9による網羅的な遺伝子阻害スクリーニングから、AT/RT腫瘍形成に必須となる分子として同定したRAD21を標的に薬剤開発を行った。SMARCB1変異固形腫瘍では、EZH2が治療標的分子として知られている。そこで、RAD21、EZH2、RAD21＋EZH2のノックダウンを行ったヒトAT/RT細胞株を用いた脳腫瘍モデルに解析を行った。その結果、すべてのモデルで腫瘍抑制効果を認めた。特にRAD21、EZH2の共阻害で相乗効果の可能性が認められた。RAD21はコヒーシンを形成するサブユニットであり、細胞分裂に関わるため、RAD21阻害に伴う腫瘍抑制メカニズムついて解析を進めている。RAD21の特異的な阻害薬は存在しないために、RAD21に対するドラッグスクリーニングを行う。本研究成果に基づいて、臨床応用を目指したAT/RTに対する新規治療開発研究へと推進する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RAD21の阻害薬同定に時間を要しているが、それ以外の計画は予定通り実施できている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究により、INI-1不活化に伴うエピゲノム異常を来し発生するAT/RTにおいて、RAD21が治療標的となることが明らかとなった。そこで、今後は、RAD21とAT/RT発生の関与について注目した解析を重点的に進める。研究室内で確立した解析法を用いることで、早期の成果が得られるように研究を推進する。
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| Causes of Carryover |
新型コロナウイス感染流行で一時研究が停止されたため
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