Expression and function analysis of MDSC as a predictive factor of novel immunotherapy with GPI-80

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09704
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 加藤 智幸 山形大学, 医学部, 准教授 (40396560)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 裕司 山形大学, 医学部, 准教授 (90302299) ; 内藤 整 山形大学, 医学部, 助教 (00431643) ; 黒田 悠太 山形大学, 医学部, 助教 (00594326) ; 土谷 順彦 山形大学, 医学部, 教授 (70282176)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 好中球 / 単球 / GPI-80 / 腎細胞癌 / 尿路上皮癌 / 免疫チェックポイント阻害薬 / MDSC

Outline of Annual Research Achievements

本年度は、全身療法施行中の転移性腎細胞癌患者12例および転移性尿路上皮癌患者8例から末梢血を採取し、フローサイトメトリーによる末梢血中白血球におけるGPI-80の陽性率・平均蛍光強度(MFI, mean of fluorescence intensity) ・変動係数(CV, coefficient of variation)を含む免疫パラメータにつき解析した。
その結果、全身療法施行前は転移性腎細胞癌患者に比べて転移性尿路上皮癌の末梢血中単球様細胞上のLOX-1MFIが有意に上昇していた。これは末梢血中の単球様MDSCが増加していることを示しており、この結果より宿主側の免疫応答が癌腫ごとに異なっている可能性が示唆された。
また、免疫チェックポイント阻害薬投与前後の免疫パラメータにつき解析した。その結果、（1）免疫チェックポイント阻害薬投与後の患者末梢血中GPI-80 CVは投与前に比べて有意に上昇した。（2）免疫チェックポイント阻害薬投与後の患者末梢血中好中球様分画におけるGPI-80 CVは投与前に比べて有意に上昇した。（3）免疫チェックポイント阻害薬投与後の患者末梢血中単球様分画におけるCXCL10発現は投与前に比べて有意に低下した。これらの傾向は特に転移性腎細胞癌患者において顕著であった。
以上より、転移性腎細胞癌患者および転移性尿路上皮癌患者の末梢血骨髄球系細胞のpopulationと機能が免疫チェックポイント阻害薬により影響を受けることが示唆された。GPI-80CV値の上昇は好中球の多様性増加とMDSCの存在を示していることから、免疫チェックポイント阻害薬投与により転移性腎細胞癌患者および転移性尿路上皮癌患者の末梢血好中球は免疫抑制方向に誘導されていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究開始からの約1年間で計20名の患者から検体を採取し、免疫チェックポイント阻害薬による治療開始前後の末梢血中免疫パラメータの解析を行い、有意に変化する免疫パラメータにつき検討することができた。
現在、ここまでの結果について学会発表すべく準備を進めている。また、上述の結果と臨床的な抗腫瘍効果との相関性を確認した結果について、学術雑誌に投稿準備中である。

Strategy for Future Research Activity

今後はさらに症例数を増やすととともに、免疫チェックポイント阻害薬等を用いた全身治療の推移に伴う末梢血免疫パラメータの経時的変化と抗腫瘍効果や免疫関連有害事象との関連につき解析を進めることによって、治療効果予測マーカーとなりうる分子、遺伝子候補を明確にする予定である。また、解析可能なRNA回収ができた臨床検体を用いて、GPI-80発現パターンと治療効果との関連性を検討する。

Causes of Carryover

RNA-seqを行うたもの費用がかかるため、十分な予備検討を実施後に、RNA-seqの費用に充てる予定である。そこで、本年度は、RNA-seqの測定をひかえたため、次年度使用額が生じた。次年度は、解析可能なRNA回収ができた検体についてRNA-seqを実施する予定である。

Research Products

• [Journal Article] GPI-80 as a Useful Index for Myeloid Cell Heterogeneity and a Potential Prognostic Biomarker for Metastatic Renal Cell Carcinoma (2019)
  • Author(s): Tomoyuki Kato, Yuji Takeda, Hiromi Ito, Yuta Kurota, Atsushi Yamagishi, Toshihiko Sakurai, Sei Naito, Akemi Araki, Hidetoshi Nara, Hironobu Asao, Norihiko Tsuchiya
  • Journal Title: The Tohoku Journal of Experimental Medicine Volume: 249 Pages: 203-212
  • DOI: https://doi.org/10.1620/tjem.249.203
  • Peer Reviewed / Open Access