レニン・アンジオテンシン系を標的とした妊娠高血圧腎症に対する新規薬剤の開発

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09774
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 入山 高行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10570442)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 妊娠高血圧腎症

Outline of Annual Research Achievements

研究の目的：妊娠高血圧腎症(preeclampsia:PE)に対する病態に即した根本的治療は存在しない。重症化したPE症例においては、超早産期であっても分娩の終了をもって症状の改善を期待するしかない。PEに対する新規治療法の開発は我々周産期医療従事者にとっては喫緊の課題である。PEの病態形成においてレニン-アンジオテンシン系(RAS)の亢進は本質的な機序であり、RAS阻害はPEに著効する理想的治療となりうる。しかしながら、RAS阻害薬は胎児腎障害を代表とする胎児毒性により妊娠中の使用ができない。そこで、既存のアンジオテンシンⅡ1型受容体拮抗剤(ARB)を出発点とし、その構造変換により、胎児への毒性懸念のないARB製剤を創製し、PEに対する新規治療剤としての開発を目指す。
これまでの実績：妊娠マウスにアンジオテンシンⅡを投与することによるPEモデルマウスを確立した。本モデルを用いて、ARBによるPE症状の改善効果を確認した。東京大学創薬機構と協力を得て、ARBから誘導体の合成を開始し、アンジオテンシン受容体の阻害効果や膜透過性などの化合物の特性について検討を行っている。現在までの約50種類の化合物の合成を行っており、化合物の特性の評価を終え次第、マウスモデルでの薬物動態やPE症状の改善効果、胎仔への毒性についてを検証していく。本研究は、既存薬の構造活性相関情報に基づいて、薬効を維持しつつ胎児毒性を回避すべく修飾を付加して新薬を創製する、という全く新しい方向性の研究となる。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

化合物の合成展開、評価、と当初の予定に概ね沿って研究が展開できている。

Strategy for Future Research Activity

胎児毒性を排除しつつRAS阻害を可能にする化合物の特性に関する知見は蓄積しつつあり、その得られた情報に基づいて改良を重ねつつ化合物展開を行っていく。同時に、化合物の薬効、薬物動態、胎児毒性について検討を行っていく。

Causes of Carryover

昨年度から本年度にかけて予定されている実験に使用する物品費に充てる目的で、次年度に持ち越した。