レニン・アンジオテンシン系を標的とした妊娠高血圧腎症に対する新規薬剤の開発

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K09774
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 入山 高行 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (10570442)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 妊娠高血圧腎症

Outline of Annual Research Achievements

妊娠高血圧腎症(Preeclampsia:PE)は、妊娠中に新たに発症した高血圧を主徴とする全身性疾患であり、全妊婦の3～5%に発症し、母児の周産期罹病・死亡の主因となっている。PEに対する病態に即した有効な治療法は存在せず、重症化したPE症例においては、超早産期であっても分娩の終了をもって症状の改善を期待するしかない。PEに対する新規治療法の開発は我々周産期医療従事者にとっては喫緊の課題である。PEの病態形成においてレニン-アンジオテンシン系(RAS)の亢進は本質的な機序である。しかしながら、RASを標的とした薬は胎児毒性により妊娠中の使用ができない。そこで、既存のRAS系を標的とした薬剤を出発点とし、その構造変換により、胎児への毒性懸念のない製剤を創製し、PEに対する新規治療剤としての開発を目指すことが本研究の目的である。合成された化合物について、RAS系への作用についてのin vitroでの検討、マウスを用いた毒性の検討、薬物動態の検討、PEモデルマウスを用いたPEに対する治療効果の検討、と検討は進んでおり、候補となる化合物が得られ始めている。しかしながら、さらに胎児毒性の低い候補薬剤を得ることが理想であり、さらに化合物合成展開は継続し、よりRAS系への作用が強く、胎児毒性が低く、PEに対する治療効果の高い薬剤を得るべく、研究を展開している。目的に沿った化合物が得られた際は、特許の出願も視野に入れている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

合成された化合物について、RAS系への作用についてのin vitroでの検討、マウスを用いた毒性の検討、PEモデルマウスを用いた治療効果の検討、と検討を重ね、候補となる化合物の絞り込みを行い、胎児毒性が回避されつつPEに対する治療効果を示す化合物が得られ始めている現状は、当初の予定していた計画にほぼ近い進捗であるため。

Strategy for Future Research Activity

胎児毒性について、臓器ごとの影響を検討したり、さらに毒性の低い化合物を得るべく、化合物合成展開を継続する。また、ヒトの胎盤を用いた検討も加えることで、より良い候補薬剤を得るべく、さらなる検討を進める。

Causes of Carryover

次年度使用の理由として、本年度にヒト胎盤を用いた薬剤透過性試験を多数回予定しており、1度の検討に薬剤使用料など多くの費用がかかることを想定しているためである。また、質量分析計を用いる解析を含めたマウスでの薬物動態試験にもとくに費用がかかるのだが、本年度はマウスを用いた検討を重点的に行う予定であることもその理由である。