Declining male fertility with age and the molecular mechanism to suppress age-dependent male fertility

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K09793
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: National Center for Child Health and Development
• Principal Investigator: Kang Woojin 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 細胞医療研究部, 研究員 (10647978)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: クエン酸合成酵素 / カルシウムオシレーション / 妊孕性 / 非ミトコンドリア型 / eTCA回路

Outline of Final Research Achievements

One half of infertile couples have male factor causes such as azoospermia and oligozoospermia. However, the mechanism of declining male fertility with age is not well known. In this study, we focused on citrate synthase (CS), which is a core enzyme of the mitochondrial tricarboxylic acid (TCA) cycle, particular, extra-mitochondrial CS (eCS) abundant in the sperm head. We investigated the role of eCS in male fertility by producing eCs-deficient (eCs-KO) mice. The initiation of the first spike of Ca2+ oscillation was substantially delayed in eggs fused with eCs-KO sperm, despite normal expression of sperm factor phospholipase C zeta 1. The eCs-KO male mice were initially fertile, but the fertility dropped at 6 months of age (corresponded to about 30 years in human). The data suggest that eCS suppresses age-dependent male infertility, providing insights into the elucidation of the causes of various diseases including the decline of male fertility with age.

Free Research Field

動物生殖科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

卵活性化機構について研究されているものの、候補因子の数が増えているだけで、研究の大きな進展はなかった。これまで「卵活性化」の精子ファクターはホスファリパーゼCゼータ1（PLCz1）、1つだと考えられていたが「クエン酸合成酵素」も精子ファクターとしての働くことを発見した。さらに、第2の精子ファクターである「クエン酸合成酵素」が加齢によりその働きが弱まり、精子内で合成される「クエン酸」含有量も減少すると男性不妊を発症する可能性があることから、男性不妊の分子的基盤の理解に貢献できる。今後、精子に含まれる「クエン酸」の含有量を測定することで男性不妊のリスク要因を評価する方法の開発などが期待される。