口腔癌のインターフェロン耐性機構の解明と免疫エピゲノム併用療法の有効性の検討

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K10076
• Research Institution: Meikai University
• Principal Investigator: 大森 喜弘 明海大学, 歯学部, 教授 (50194311)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 廣井 美紀 明海大学, 歯学部, 講師 (30419717)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インターフェロン / 口腔癌細胞 / インターフェロン耐性 / 細胞増殖 / メチル化阻害剤 / 遺伝子発現

Outline of Annual Research Achievements

口腔癌細胞を含めた悪性腫瘍に対する治療法として免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法が注目されている。しかしその有効性に関しては治療効果の認められない症例もあり、その原因の一つとして癌細胞の宿主免疫系からの回避が挙げられる。この免疫療法の効果を阻む原因の一つは、癌細胞の持つ抗腫瘍免疫機構に対する不応答や抑制である。臨床でみられる悪性腫瘍は、宿主側の免疫監視機構という選択圧をくぐり抜け、免疫系による排除から回避する性質を獲得した細胞集団である。この癌細胞の免疫系からの回避機構としては、MHCクラスIの発現低下、インターフェロン(IFN)誘導性ケモカインCXCL9, CXCL10の発現抑制による浸潤T細胞の低下、PD-L1やIDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)などのT細胞の活性化や増殖を抑制する分子の発現、制御性 T 細胞 や骨髄由来抑制細胞の浸潤などが知られているが、その耐性機構は癌腫により異なり、メカニズムについても未だ不明な点が多い。
我々はこの癌細胞の免疫系から回避機構として口腔癌細胞のIFN耐性に着目した。本研究ではそのIFN耐性機構を解明するため、IFNの情報伝達経路であるJAK/STAT1経路は正常であるにも関わらずIFN耐性を示す口腔癌細胞を用いて、細胞増殖、細胞死に関わるIFN応答遺伝子のメチル化による遺伝子抑制の分子機構の解明を目指す。またメチル化阻害剤による遺伝子抑制の解除とIFNによる免疫エピゲノム併用療法の有効性についても検討を行う。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

インターフェロン耐性口腔癌細胞株を用いて、メチル化阻害剤による細胞増殖抑制作用について検討を行っている。メチル化阻害剤として、DNAメチル化阻害剤、DNAメチル化転移酵素阻害剤、およびヒストンメチル化転移酵素阻害剤の前処理による細胞増殖に及ぼす影響について検討中である。

Strategy for Future Research Activity

今後は、低濃度で細胞増殖抑制作用の認められたメチル化阻害剤を併用し、細胞毒性を示さない濃度での増殖抑制効果について検討を行う予定である。さらにメチル化阻害剤の処理により細胞増殖に関与しているインターフェロン誘導性遺伝子の発現動態についても検討を行う予定である。

Causes of Carryover

本年度に購入予定の試薬が届いていないため残額が生じた。次年度に引き続き購入する予定である。