2020 Fiscal Year Research-status Report
口腔癌のインターフェロン耐性機構の解明と免疫エピゲノム併用療法の有効性の検討
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19K10076
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| Research Institution | Meikai University |
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Principal Investigator |
大森 喜弘 明海大学, 歯学部, 教授 (50194311)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
廣井 美紀 明海大学, 歯学部, 講師 (30419717)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | インターフェロン / 口腔癌細胞 / インターフェロン耐性 / 細胞増殖 / メチル化阻害剤 / 遺伝子発現 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
口腔癌細胞を含めた悪性腫瘍に対する治療法として免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法が注目されている。しかしその有効性に関しては治療効果の認められない症例もあり、その原因の一つとして癌細胞の宿主免疫系からの回避が挙げられる。この免疫療法の効果を阻む原因の一つは、癌細胞の持つ抗腫瘍免疫機構に対する不応答や抑制である。臨床でみられる悪性腫瘍は、宿主側の免疫監視機構という選択圧をくぐり抜け、免疫系による排除から回避する性質を獲得した細胞集団である。この癌細胞の免疫系からの回避機構としては、MHCクラスIの発現低下、インターフェロン(IFN)誘導性ケモカインCXCL9, CXCL10の発現抑制による浸潤T細胞の低下、PD-L1やIDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)などのT細胞の活性化や増殖を抑制する分子の発現、制御性 T 細胞 や骨髄由来抑制細胞の浸潤などが知られているが、その耐性機構は癌腫により異なり、メカニズムについても未だ不明な点が多い。
我々はこの癌細胞の免疫系から回避機構として口腔癌細胞のIFN耐性に着目した。本研究ではそのIFN耐性機構を解明するため、IFNの情報伝達経路であるJAK/STAT1経路は正常であるにも関わらずIFN耐性を示す口腔癌細胞を用いて、細胞増殖、細胞死に関わるIFN応答遺伝子のメチル化による遺伝子抑制の分子機構の解明を目指す。またメチル化阻害剤による遺伝子抑制の解除とIFNによる免疫エピゲノム併用療法の有効性についても検討を行う。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
インターフェロン耐性口腔癌細胞株を用いて、DNAメチル化阻害剤、DNAメチル化転移酵素阻害剤、およびヒストンメチル化転移酵素阻害剤の前処理によるIFNの細胞増殖に及ぼす影響について検討を行った。 その結果、DNAメチル化阻害剤は濃度依存的にインターフェロン耐性口腔癌細胞株の細胞増殖を抑制した。しかしIFNとの併用処理において細胞増殖抑制作用における顕著な増強効果は認められなかった。メチル化DNA領域にはヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC)を含む転写抑制複合体がリクルートされることから、DNAメチル化とHDACの両者の抑制によりIFN誘導性遺伝子の発現が抑制されているのではないかと考え、DNAメチル化阻害剤とヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC)阻害剤との併用処理における作用について検討を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、DNAメチル化阻害剤とHDAC阻害剤との併用処理における細胞増殖抑制作用について検討を行う予定である。また細胞増殖抑制が認められたならばその分子機構についても検討する予定である。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍で研究活動が中断したため、購入予定の試薬の発注が遅れ残額が生じた。今年度は遅延している研究計画を遅滞なく進める予定である。
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