2021 Fiscal Year Annual Research Report
口腔癌進展における癌関連線維芽細胞（CAF)の機能解明
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19K10329
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
船山 昭典 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (80529686)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田沼 順一 新潟大学, 医歯学系, 教授 (20305139)
泉 健次 新潟大学, 医歯学系, 教授 (80242436)
三上 俊彦 新潟大学, 医歯学系, 非常勤研究員 (90595745)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 癌関連線維芽細胞 / 口腔癌 / 癌微小環境 / TGF-β / SOX9 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
口腔扁平上皮癌の悪性度を規定する因子として癌細胞自体の性質だけでなく、癌細胞周囲の間質とのインターラクション、すなわち、癌微小環境があり、口腔扁平上皮癌において、この癌微小環境をin vitroで再現する方法は依然確立していない。本研究では、癌微小環境の主成分である癌関連線維芽細胞（CAFs）が癌細胞の浸潤に関与することに着目し、その機能解析やがん細胞との相互作用を解明するために、in vitroで口腔扁平上皮癌細胞株とCAFsを用いた3次元培養モデルを作製し、CAFsが 3次元培養環境において癌の浸潤能・遊走能にどのように影響を与えるのかを解明することを目的とした。
3次元モデルの製作方法および浸潤能の評価方法について確立させることに成功した。通常の線維芽細胞と比較しどの細胞株においてもCAFsの存在は有意に浸潤が促進される結果を得た。また本モデルにおいて、転写因子のひとつであるSOX9は浸潤した癌細胞で発現が亢進していた。この実験モデルを用いて、CAFsの分泌するTGF-β（トランスフォーミング増殖因子 β）が、Smadシグナルタンパクを介して癌細胞のSOX9発現と細胞浸潤/遊走能の亢進に深く関与していることを明らかとし、癌の進行に関わる上皮間葉転換機構にCAFsの分泌するTGF-βが関与することを示唆された。さらに手術で切除されたヒト癌組織の免疫組織学的解析により、SOX9陽性細胞が多く認められた口腔がん組織の間質にはCAFの存在割合が高いこと、かつ、CAFsが多く認められた口腔癌患者では再発率が高いという関連性を見出した。
本研究より、癌間質に存在するCAFsが分泌する増殖因子TGF-β が、口腔がん細胞で SOX9 転写因子発現が亢進し、がん細胞に上皮間葉転換が誘導され、口腔癌細胞の悪性度（浸潤、遊走能）が亢進するということを実験系とヒト手術標本で示すことができた。
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