2021 Fiscal Year Research-status Report

メンデルランダム化による生活習慣と疾病リスクの関連：ゲノムコホート研究での検討

Research Project

Project/Area Number	19K10659
Research Institution	Nagoya University
Principal Investigator	若井建志名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50270989)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	松尾恵太郎愛知県がんセンター(研究所), がん予防研究分野, 分野長 (80393122)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords	生活習慣 / ゲノムワイド関連解析 / 野菜 / 果物 / コホート研究 / 膵臓がん / 飲酒 / 症例対照研究
Outline of Annual Research Achievements	本年度は下記の検討を実施した。１．野菜および果物摂取量のSNPデータからの予測　J-MICC研究参加者（約13,900名）における、野菜および果物摂取量のGWAS（QTL解析）において、P値が10-5未満であったSNPの特定アレイ数を独立変数とし、野菜・果物摂取量を従属変数とした重回帰分析を実施した（年齢、エネルギー、BMI、飲酒習慣を調整）。しかしSNPデータによる、R2値（摂取量変動の説明割合）の増加は小さかったため、増加が比較的大きかった男性の野菜摂取量について、独立変数に加えるSNPの基準をGWASでのP値10-4未満に変更（71SNP、変数選択を実施）したところ、44SNPが選択され、R2値の増加は10.4%となった。選択されたSNPには12番染色体上のものはなく、ALDH2遺伝子の多型の影響はないと考えられた。現在、別集団で再現性を検討中である。２．ALDH2遺伝子多型の膵臓がん発癌への寄与：媒介解析を用いた症例対照研究　本症例対照研究では、飲酒量を媒介因子とするALDH2遺伝子多型の膵臓がん発癌への寄与を媒介解析を用い直接効果と間接効果に分離検討し、ALDH2多型の膵臓がんへの寄与に疫学的に迫った。飲酒による膵臓がんリスク上昇がALDH2多型による予防的な間接効果として確認される一方、ALDH2遺伝子多型と飲酒の間に遺伝子環境要因交互作用は認められないにも関わらず、ALDH2多型によるリスク増加の直接効果が認められた。本結果は、ALDH2酵素で代謝される、飲酒由来アセトアルデヒド以外の内因性・外因性の基質が膵臓がん発がんに寄与する可能性を示唆する。３．野菜および果物摂取量と死亡リスクとの関連　遺伝多型から予測された野菜および果物摂取量による分析に先駆け、J-MICC研究参加者の野菜・果物摂取量と、平均約9年間の追跡期間における死亡リスクとの関連を解析した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 飲酒習慣に関する検討が進んだ一方、男性の野菜摂取量について、数十のSNPのデータに基づいて予測するスコアを作成できる可能性が見出されたが、GWASによるSNP絞り込み方法の再検討、別集団での再現性検討など精度を高める必要があるため。
Strategy for Future Research Activity	野菜および果物摂取量を中心とした生活習慣を遺伝多型から予測するスコアを、J-MICC研究参加者について、ベースライン調査により得られた生活習慣データとSNPアレイデータを用いて作成する。GWASにより生活習慣と関連するSNPを絞り込んだ後（一部実施済）、重回帰分析やロジスティック回帰分析などにより、生活習慣予測スコアを作成する。J-MICC研究で追加された、あるいは他のコホート研究などからのSNPアレイデータを用い、上記で作成された生活習慣予測スコアの再現性を検証する。さらに、飲酒、食品摂取などの生活習慣を遺伝多型から予測するスコア（単一SNPによる予測も含む）と、全死亡および死因別死亡、がんなど疾病罹患との関連をJ-MICC研究参加者において検討することにより、生活習慣と疾病との関連を、交絡要因や因果の逆転の影響を最小限にして検討する。
Causes of Carryover	研究の遅れから、学会発表のための旅費および論文の英文校正費や掲載料が支出できなかったため。次年度使用額は研究成果が得られ次第、上記の目的に使用する計画である。