2019 Fiscal Year Research-status Report
脂肪酸組成がミトコンドリアの品質維持および心疾患予防に与える影響の解明
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19K11788
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
松井 弘樹 群馬大学, 大学院保健学研究科, 准教授 (20431710)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
須永 浩章 群馬大学, 大学院医学系研究科, 研究員 (10760077)
横山 知行 群馬大学, 大学院保健学研究科, 教授 (70312890)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 脂肪酸組成 / 心肥大 / 心不全 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、全身のElovl6欠損マウスに対して、横行大動脈縮窄術（TAC）処置による圧負荷心不全モデルを作成したところ、野生型マウスと比較して心重量/体重比および線維化が著明に抑制されるという結果を得た。このメカニズムを明らかにするため、RNAシークエンスによる遺伝子発現の網羅的スクリーニングを行い、遺伝性パーキンソン病の原因遺伝子である“Parkin”に我々は着目した。Parkinは損傷したミトコンドリアをマイトファジーにより分解することで、ミトコンドリアの恒常性維持に関わる重要なタンパクである。実際に、Elovl6欠損マウスの心臓において、このParkinの発現が著明に増加していることを確認した。
心臓の規則的な拍動に要するエネルギーを維持するため、心筋細胞はミトコンドリアが豊富に存在する。この心筋細胞における脂肪酸組成やミトコンドリアが、心臓の病態の主であるかを確認するため、心筋細胞特異的Elovl6欠損マウスを用いて圧負荷心不全モデルを作成したところ、全身Elovl6欠損マウスと同様に心重量/体重比および線維化が著明に抑制され、心機能低下が改善されるという結果を得た。さらに、培養心筋細胞を用いて、Parkinの発現増加を促す脂肪酸を調べるため、種々の脂肪酸を添加した結果、ある脂肪酸がParkinの発現増加に関与していることを見出した。
現在、上記のマウスを用いてParkinの発現をノックダウンするべく、shRNAベクターにParkinを組み込んだアデノ随伴ウイルス（AAV）を作成しており、Elovl6欠損マウスで見られた心肥大・心不全の改善効果がキャンセルされるか、検討を進めている段階である。また、Parkinの発現を制御する脂肪酸を圧負荷心不全モデルマウスに外的に投与することで、病態への改善効果が見られるか、検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
心筋細胞特異的Elovl6欠損マウスへの圧負荷に対する効果や、アデノ随伴ウイルスによるノックダウン実験の準備など、着実に研究計画は進んでおり、成果も順調に得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後も心筋細胞特異的Elovl6欠損マウスだけでなく、線維芽細胞特異的Elovl6欠損マウスの解析を行い、両者を比較検討することで、心臓における脂肪酸組成がミトコンドリアの品質維持に与える影響について、基礎的な検討を進めていく。また、、Parkinの発現やマイトファジーを制御する責任脂肪酸を同定することができたので、モデル動物への脂肪酸の外的投与による効果検証を進めるとともに、Elovl6欠損マウスへのParkinのノックダウン、もしくはコントロールマウスへのParkinの過剰発現により、圧負荷心不全への影響がどの程度、変化するか、検討していく予定である。
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| Causes of Carryover |
令和元年度に心筋細胞特異的Elovl6欠損マウス、線維芽細胞特異的Elovl6欠損マウスの心肥大、心不全に関わる解析を行ったが、実験に十分なマウスを産出できなかったこと、さらに、解析に時間がかかり、病態への関与など詳細な解析が行えなかったため、当初の予定額を次年度へ繰り越す予定である。
（使用計画）
令和２年度に繰り越した研究費に関しては、令和元年度で解析しきれなかったモデルマウスの病態に関する解析費用に充てる予定である。主な内訳としては、マウス飼育費、病態モデル動物の作成費、初代培養心筋細胞を回収するための新生児ラット購入、心臓組織・血液・培養細胞サンプルにおける脂肪酸分画の測定、PCR用試薬、抗体などである。
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[Presentation] Changes in fatty acid composition by Elovl6 ameliorates pressure overload-induced cardiac remodeling through maintenance of mitochondrial integrity in cardiac myocyte2019
Author(s)
Sayaka Tadaki, Hiroki Matsui, Hiroaki Sunaga, Yogi Umbarawan, Nozomi Furukawa, Tatsuya Iso, Norimichi Koitabashi, Takashi Matsuzaka, Hitoshi Shimano, Masahiko Kurabayashi, Tomoyuki Yokoyama
Organizer
American Heart Association Scientific Session (AHA) 2019
Int'l Joint Research
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