Study on Protective Effects of NRF2, an Anti-oxidative Stress Transcription Factor, against Radiation-induced Oncogenesis and Mutagenesis

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K12338
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 63020:Radiation influence-related
• Research Institution: Radiation Effects Research Foundation
• Principal Investigator: TANABE Osamu 公益財団法人放射線影響研究所, バイオサンプル研究センター, センター長 (70221398)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松田 由喜子 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 研究員 (10735301) ; 吉田 稚明 公益財団法人放射線影響研究所, 広島臨床研究部, 副主任研究員 (20832926)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: DNA損傷 / 変異シグネチャー / 全ゲノムシーケンス

Outline of Final Research Achievements

We identified spontaneous somatic mutations and ones induced by whole-body X-irradiation in mouse long-term hematopoietic stem cells (LT-HSCs) by whole-genome sequencing of cell clones propagated in vitro from LT-HSCs. Single-nucleotide variants (SNVs) and small indels were the most common types of somatic mutations, and increased in a dose-dependent manner up to 2 to 3-fold by X-irradiation. Single-base substitution patterns in the SNVs suggested a role of reactive oxygen species in X-ray-induced mutagenesis. Small deletions out of tandem repeats, multisite mutations, and structural variants were the mutation types of the highest radiation-specificity. Analysis of mice with an NRF2 null or activation mutation suggested a protective action of NRF2 against somatic mutations induced by radiation exposure.

Free Research Field

分子生物学、血液学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

放射線の主要な晩発障害である悪性腫瘍の増加は、DNA損傷による体細胞変異が原因とされている。しかし放射線による変異のゲノムワイドの特徴や、その後の腫瘍発生の分子メカニズムは明らかでない。この研究では、全身X線照射後にマウスの造血幹細胞に生じた体細胞変異の全体像と頻度とを明らかにした。これにより、個々の変異種の放射線感受性と特異性を決定し、放射線による変異シグナチャーを同定した。また、放射線被曝による体細胞変異に対するNRF2の防御作用が示唆された。これらの知見は、放射線の晩発障害のメカニズム解明とそれに対する予防法の開発、そして放射線傷害の新しいバイオマーカー開発に寄与するものである。