Basic research for development of hemorrhagic complication therapeutic drug by long-term use of mechanical circulation

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K12772
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 井上 雄介 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (80611079)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 早川 正樹 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30516729) ; 深谷 碧 東北文化学園大学, 工学部, 助教 (20826060) ; 山田 昭博 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (40781448)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 出血 / VWF / LVAD / 機械循環 / 補助人工心臓 / 血栓 / せん断

Outline of Annual Research Achievements

補助人工心臓を数年間適用すると正しい抗凝固療法下でも出血合併症が生じる。その主因は後天性von Willebrand 症候群(AVWS)と考えられており、血液ポンプの回転駆動よって発生した高せん断によりvon Willebrand因子(VWF)が過剰に切断され、出血に至る。LVAD装着患者は心移植まで補助循環を中止することは不可能であり、血漿充填による対処療法も効果は無い。我々はVWFの切断を抑制し、出血を生じさせない薬剤の開発を進めているが、適切な薬剤濃度などの治療法と評価方法は確立されておらず、臨床ステージに進むにあたって取り組むべき急務の課題となっている。そこで本研究では、血液ポンプの長期使用時の合併症に対する治療法の開発とその作用機序の解明を目的として研究を行った。外乱を極限まで抑えた評価系を構築し、補助循環装置にヒトの新鮮血を環流させ、AVWSをin vitroで再現する。次に薬剤効果測定と有効な薬剤濃度を同定する。また、その作用機序を解明するために駆動方式の異なる複数の血液ポンプである高回転で血液を加速させる遠心ポンプ等と、体積移動型のローラーポンプ等で比較を行い、VWFへの影響を定量的に評価し、AVWSの主因と薬剤の作用機序の解明を行う。臨床試験の前に動物実験によって評価を行う。ヒトとヤギはVWFが異なるため、互いに干渉せず開発中の薬剤もヤギVWFには影響を与えない。ヒトVWFを点滴導入したヤギに補助人工心臓を適用し、ヤギの生体内でヒトのVWF変化と薬剤の効果を評価した。

Research Products

• [Journal Article] Prevention of thrombus formation in blood pump by mechanical circular orbital excitation of impeller in magnetically levitated centrifugal pump (2022)
  • Author(s): Kohei Hatakenaka, Wataru Hijikata, Tatsuki Fujiwara, Katsuhiro Ohuchi, Yusuke Inoue
  • Journal Title: Artificial Organs Volume: 22 Pages: -
  • DOI: 10.1111/aor.14443
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Innovative experimental animal models for real-time comparison of antithrombogenicity between two oxygenators using dual extracorporeal circulation circuits and indocyanine green fluorescence imaging (2022)
  • Author(s): Hironobu Sakurai, Tatsuki Fujiwara, Katsuhiro Ohuchi, Wataru Hijikata, Yusuke Inoue, Osamu Maruyama, Tomoki Tahara, Sachie Yokota, Yui Tanaka, Yoshiaki Takewa, Tomohiro Mizuno, Hirokuni Arai
  • Journal Title: Artificial Organs Volume: 47 Pages: 77-87
  • DOI: 10.1111/aor.14380
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development and initial performance of a miniature axial flow blood pump using magnetic fluid shaft seal (2022)
  • Author(s): Eiji Okamoto, Tetsuya Yano, Kazumitsu Sekine, Yusuke Inoue, Yasuyuki Shiraishi, Tomoyuki Yambe, Yoshinori Mitamura
  • Journal Title: Journal of Artificial Organs Volume: 22 Pages: -
  • DOI: 10.1007/s10047-022-01330-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] METHODS FOR INVESTIGATING CONTRACTION CHARACTERISTICS OF A PART OF MUSCLES FOR IMPLANTABLE POWER GENERATION SYSTEMS (2022)
  • Author(s): GENTA SAHARA, WATARU HIJIKATA, YUSUKE INOUE, AKIHIRO YAMADA, YASUYUKI SHIRAISHI, AOI FUKAYA, MASATO KARUBE, TATSUYA GENDA, NAOKI IWAMOTO, YUMA TACHIZAKI, RYOSUKE MORITA, TOMOYUKI YAMBE
  • Journal Title: Journal of Mechanics in Medicine and Biology Volume: 22 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1142/S0219519422500075
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Acute Phase Pilot Evaluation of Small Diameter Long iBTA Induced Vascular Graft Biotube in a Goat Model (2022)
  • Author(s): Ryuji Higashita, Yasuhide Nakayama, Yasuyuki Shiraishi, Ryosuke Iwai, Yusuke Inoue, Akihiro Yamada, Takeshi Terazawa, Tsutomu Tajikawa, Manami Miyazaki, Mamiko Ohara, Tadashi Umeno, Keitaro Okamoto, Tomonori Oie, Tomoyuki Yambe, Shinji Miyamoto
  • Journal Title: EJVES Vascular Forum Volume: 54 Pages: 27-32
  • DOI: 10.1016/j.ejvsvf.2022.01.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vitro performance of trans-valve left ventricular assist device installed at aortic valve position (2022)
  • Author(s): Eiji Okamoto, Tetsuya Yano, Yusuke Inoue, Yasuyuki Shiraishi, Tomoyuki Yambe, Yoshinori Mitamura
  • Journal Title: Artificial Organs Volume: 44 Pages: 1067-1072
  • DOI: 10.1111/aor.13687
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 重症肺炎に対するECMO装着下での経気道的治療法の開発 (2023)
  • Author(s): 井上雄介、佐藤康史、寺澤武、武輪能明
  • Organizer: 第51回人工心臓と補助循環懇話会学術集会
• [Presentation] インペラの円軌道加振による磁気浮上型血液ポンプ内の血栓検出技術の開発 (2022)
  • Author(s): 畠中 晃平、土方 亘、藤原 立樹、大内 克洋、井上 雄介
  • Organizer: 第60回日本人工臓器学会大会
• [Presentation] ECMO装着下における重症肺炎に対する経気道的治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 井上雄介，佐藤康史，寺澤武，堀江風花、山名智尋、武輪能明
  • Organizer: 第60回日本人工臓器学会大会
• [Presentation] Development of nail type vital sensor for medical device (2022)
  • Author(s): Yusuke Inoue、Tomoyuki Yokota、Kohei Ishii、Akihiro Yamada
  • Organizer: 第４回 COI学術交流会
  • Int'l Joint Research
• [Book] 循環器疾患 モデル動物の作製と利用 2021 上巻 (2022)
  • Author(s): 井上雄介ほか
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 株式会社エル・アイ・シー
  • ISBN: 978-4-900487-58-1
• [Patent(Industrial Property Rights)] 磁気浮上型血液ポンプの駆動制御方法、磁気浮上型血液ポンプの駆 動制御 装置及び磁気浮上型血液ポンプシステム (2022)
  • Inventor(s): 土方亘,畠中晃平,藤原立樹,大内克洋,井上雄介,武輪能明
  • Industrial Property Rights Holder: 土方亘,畠中晃平,藤原立樹,大内克洋,井上雄介,武輪能明
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 特願2022-65596