2020 Fiscal Year Research-status Report
αシヌクレインのアミロイド凝集性における種間差異の要因を計算化学的に解明する
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19K16058
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
大滝 大樹 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50632858)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | アミロイド / 分子動力学計算 / αシヌクレイン / プリオン / βシート / 疎水性相互作用 / 水素結合 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は計算化学手法を用いてアミロイドの相互作用や構造ゆらぎなどを評価し，種間における凝集性の差について分子論的な知見を得ることを目的としている。種間におけるアミノ酸配列の僅かな差異が凝集性に大きく影響する原因を明らかにすることは，構造生物学的な観点のみならずアミロイドが関与する神経変性疾患の研究としても大きな意義がある。
今年度は，昨年度に計算していたαシヌクレインモデルに加え，近年新たにリポジトリ登録されたαシヌクレインの構造を初期モデルとした変異体を作成して分子動力学計算を行った。得られたトラジェクトリに対し疎水性相互作用解析，水素結合解析，βシート化傾向などの算出を行い，変異による比較および昨年度のモデルとの比較を行った。このモデルはαシヌクレインタンパク質が対になった状態で積層してフィブリルを形成している。そのため，系のサイズが大きくなり長い計算時間を要したが，データの蓄積は着実に行うことができた。相互作用ネットワークを可視化し，種間で異なるアミノ酸残基の影響がおよぶ領域を特定した。このような領域がアミロイドの凝集性の差に繋がっていることが考えられる。
また，今年度は，αシヌクレインとプリオンの部分アミロイドのモデル構築および分子動力学計算による解析の論文（２報）の執筆を行った。一度投稿したもののリジェクトされたため，査読者のコメントを参考に追加の分子動力学計算および統計解析を実行した。次年度に再度投稿予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
【研究実績の概要】欄にも述べたように，計算を進めてデータを蓄積できている一方で論文化が難航した。リジェクト時の査読のコメントを受け大幅な改訂が必要と判断したこともあり，修正およびそのための追加計算・解析に多くの時間を要した。そのため，研究全体の進捗としてはやや遅れていると判断する。
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| Strategy for Future Research Activity |
まずは修正中の論文を投稿しアクセプトさせることを優先する。αシヌクレインの種間差異の解析については，分子動力学計算とネットワーク解析の結果だけでも新たな知見が得られているため，引き続き詳細な解析を行い，量子化学計算による解析を行う前に論文化することを考えている。
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| Causes of Carryover |
コロナ禍による学会の中止・一般発表の中止・県外への移動制限などにより，当初予定していた出張による成果発表の機会が失われたことが理由である。翌年度の出張についても不透明であるため，当初旅費として計上していた予算については一部使途の変更を考えている。翌年度の研究費は論文の投稿費，英文校閲費，消耗品などに充てる予定である。
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