2020 Fiscal Year Research-status Report
脳内の軸索再伸長をターゲットとしたアルツハイマー病の根本的治療法の開発
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19K16288
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
楊 熙蒙 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (80818922)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 軸索再伸長 / 記憶回復 / アルツハイマー病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、これまでに培養神経細胞の軸索再伸長作用を見出した薬物diosgeninを用いて、アルツハイマー病モデルマウスに投与することで、脳内の萎縮した軸索が再伸長するかどうかを検証するとともに、この現象に関わる新規分子機構を解明することを目的としている。また、脳での軸索再伸長が直接的に記憶回復に関わるかどうかを機能学的に証明することも目指す。
昨年度までの研究成果において、diosgenin投与がアルツハイマー病モデル（5XFAD）マウスの記憶形成に関わる脳の神経回路において、萎縮していた軸索を再伸長させることを見出した。また、脳内で軸索が再伸長した神経細胞中において、発現量が顕著に変化した因子をマイクロアレイで網羅的に探索し、軸索再伸長に関わる数候補タンパク質を絞り込んだ。
今年度は、それらの中で最も発現量が増加したタンパク質A（未発表データのため、名称は秘匿）に着目し、神経細胞特異的にタンパク質Aが過剰発現されるAAV9ベクターを用いて、5XFADマウス脳への過剰発現による記憶障害回復作用及び軸索再伸長作用を検討した。その結果、タンパク質Aを神経細胞に過剰発現すると、5XFADマウスの記憶障害が改善し、軸索の再伸長も促進された。さらに、タンパク質Aが神経細胞中で増加した後、どのような分子メカニズムで脳の軸索が正しくつながるかの詳細の分子機構も明らかにした。
今後は、本タンパク質A以外の候補タンパク質について、同様に過剰発現による作用とそのメカニズムを解明していく。また、脳での軸索再伸長と記憶回復の直接的な関係を証明するために、機能学的証明の実験を進めていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度に実施予定であった、脳内で軸索再伸長に関わる候補タンパク質による記憶回復作用、及び軸索再伸長作用の一連の動物実験を終了した。また、そのタンパク質が寄与する詳細の分子メカニズムも解明した。さらに、脳での軸索再伸長と記憶回復の直接的な関係の機能学的証明のための実験準備（基礎検討）も進めており、おおむね計画通りに順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本タンパク質A以外の候補タンパク質について、同様に脳の神経細胞への過剰発現による記憶回復作用及び軸索再伸長作用と、その分子メカニズムを解明する。これにより、脳での軸索再伸長にとって重要な分子機構をさらに広く探索していく。また、脳での軸索再伸長と記憶回復の直接的な関係を機能学的に証明するための基礎検討も、同時に進める。
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| Causes of Carryover |
動物実験の基礎検討が順調に進み、使用予定の動物数よりも大幅に削減できたため、動物費・動物管理費に係る費用、およびそれらの実験に関連した抗体・試薬費が予定よりも少なかった。また、前年度に購入済みの物品で多くの実験を行うのに十分であったため、翌年度以降に行う予定の、脳での軸索再伸長と記憶回復の関係を証明する実験費用に使用予定である。
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