2023 Fiscal Year Annual Research Report
脳内の軸索再伸長をターゲットとしたアルツハイマー病の根本的治療法の開発
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19K16288
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
楊 熙蒙 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (80818922)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 軸索再伸長 / 記憶回復 / アルツハイマー病 / diosgenin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、薬物diosgeninがアルツハイマー病モデル（5XFAD）マウスにおいて、脳内の萎縮した軸索を再伸長させるかどうかを検証し、脳で軸索が正しく再伸長するための新規分子メカニズムを解明することを目的としている。
昨年度までの研究成果として、5XFADマウスにdiosgeninを投与すると、記憶形成に関わる海馬ー前頭前野において、軸索がつながるべき脳部位に再伸長することと、本現象に寄与する責任分子としてSPARCおよびGalectin-1タンパクの機能を明らかにした。また、脳での軸索再伸長が、記憶回復の直接的かつ十分な要因であることを機能学的に証明した。
本年度は、diosgeninが責任分子Galectin-1の発現量を増加させる分子機序として、diosgeninによる1,25D3-MARRS受容体への直接刺激を介していることを、中和抗体を用いた機能解析実験で明らかにした。さらに、Galectin-1をノックダウンするとdiosgeninによる軸索伸長作用が消失したことから、diosgeninによる軸索伸長作用にはGalectin-1の増加が重要であることが示された。また、昨年度までの成果では海馬神経細胞の成長円錐上のGalectin-1が軸索再伸長に特に重要であることと、それらGalectin-1が前頭前野から分泌されるSecernin-1と相互作用することが方向特異的な軸索再伸長に重要であることがわかっているが、本年度はdiosgeninによって分泌型Secernin-1の量も増加することを示した。つまり、diosgeninはGalectin-1とSecernin-1の両者の発現量を増やすことによって、海馬―前頭前野間の軸索再伸長を促進する可能性を明らかにした。
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