2019 Fiscal Year Research-status Report
造血幹細胞の悪性化を生み出す「差異」の同定と、新たな治療概念の創出
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19K16741
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
賈 維臻 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員(常勤) (40791281)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Galectin-3 / 造血幹細胞 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は静止状態の造血幹細胞において特異的に高発現するGal-3（Galectin-3）に着目し、その造血幹細胞の自己複製を維持する分子機構を明らかする。その結果から、細胞増殖が異常化している白血病幹細胞との「差異」を明らかにし、白血病幹細胞を標的とした新規治療法の開発を目指す。初年度は「正常な造血幹細胞におけるGal-3の機能及び分子機構の解明」を中心にして研究活動を進めた。
Gal-3ノックアウト及び過剰発現させたトランスジェニックマウス解析の結果から、Gal-3は造血幹細胞の細胞周期を制御していることが明らかになった。骨髄ニッチから分泌されたAngiopoietin-1あるいはThrombopoietinが、造血幹細胞表面のTie2あるいはMpl受容体を活性化する。その後、細胞内のPI3K/AKT経路を経由し、NF-ｋBの細胞核内移行により、Gal-3の転写が誘導される。このようにして産生されたGal-3はSp1という転写因子と結合することによってp21の転写を促進する。このような分子機構によって、造血幹細胞が静止状態を維持していることが明らかになった。Gal-3は白血病などの疾患では異常発現していることが報告されており、白血病幹細胞に対する影響を今後検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究を開始した初年度ということもあり、現在のところは大きなトラブルも無く、実験計画書に記載した研究計画通りに進んでいる。本研究課題は３年間での実施を予定しており、最終的な到達目標を考慮しても、「おおむね順調に進展している」と判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
おおむね研究計画書に記載したスケジュールおよび内容に従って研究は進行しており、令和２年度も当初の目標に向けてこのまま研究を進めていく予定である。
（１）白血病幹細胞と正常な造血幹細胞におけるGal-3制御機構「差異」の同定
前年度に引き続き、造血幹細胞におけるGal-3による静止状態の制御機構が、白血病幹細胞ではどのように異常化しているかを調べる。両者の「差異」を生み出す標的遺伝子を同定するために、既存のGal-３ノックアウトおよび過剰発現させたトランスジェニックマウスに白血病を誘導する融合遺伝子として知られているMLL-ENLを導入した白血病モデルマウスを作製する。さらに、白血病幹細胞におけるGal-3の機能及び分子機構を解析することで両者の「差異」を同定する。
（２）異常を引き起こす両者の「差異」に寄与する遺伝子を標的とした抗腫瘍効果の評価
白血病幹細胞を標的とした治療の際に、正常な造血幹細胞に与える影響を観察するため、コンジェニックマウス (CD45.1陽性) を使用する予定である。前述した白血病モデルマウス由来のCD45.1陰性白血病幹細胞を単離し、正常なCD45.1陽性の造血幹細胞と共に、放射線照射したCD45.1陽性マウスに骨髄移植を行うことで、キメラ白血病を発症するモデルマウスを作製する。このキメラマウスモデルを用いて「差異」に寄与する遺伝子とその下流シグナル伝達を阻害した後、抗がん剤抵抗性やがん幹細胞の増殖、分化などについて評価し、同時にCD45.1陽性の正常な造血幹細胞に与える影響も評価する。解析方法としてはフローサイトメトリー及び免疫染色を用い、白血病幹細胞及び造血幹細胞時的に観察することにより評価する。
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| Remarks |
研究室ホームページ
http://st.biken.osaka-u.ac.jp/member/jia
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