2020 Fiscal Year Research-status Report
造血幹細胞の悪性化を生み出す「差異」の同定と、新たな治療概念の創出
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19K16741
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
賈 維臻 大阪大学, 微生物病研究所, 特任研究員(常勤) (40791281)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | Galectin-3 / 造血幹細胞 / 細胞周期 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、正常な造血幹細胞と白血病幹細胞におけるGal-3（Galectin-3）による自己複製の分子機構を詳細に検討し、両者の「差異」を生み出す標的遺伝子及びその下流シグナル伝達系を同定することで、白血病治療の有効な治療法の開発を目指す。2年間研究に打ち込んで、Gal-3による造血幹細胞静止状態の誘導とその分子機構を明らかにした。その研究成果はNature Communications誌に論文を発表した。Gal-3遺伝子欠損マウスを用いて造血幹細胞の機能を解析したところ、Gal-3欠損マウスではG0/G1期の造血幹細胞が顕著に減少しており、骨髄再構築能の低下が認められた。Gal-3の発現について解析すると、骨髄ニッチ細胞から分泌されるAngiopoietin-1あるいはThrombopoietinが造血幹細胞表面のTie2あるいはMplを活性化して、下流のPI3K/AKTシグナルを経由してNF-kBの核内移行を促進することでGal-3の転写が誘導されることが判明した。このように産生されたGal-3は、転写因子Sp1と結合して、p21の転写を促進する。そして、細胞内のp21の発現亢進により造血幹細胞の静止状態が維持される。このように、Gal-3が造血幹細胞の静止状態の維持機構に関わることが明らかになった。上記の研究成果にて解明された正常な造血幹細胞におけるGal-3による自己複製の制御機構が、白血病幹細胞ではどのように異常化しているかについて、両者の「差異」を生み出す標的遺伝子を同定する。「差異」に寄与する遺伝子と、その下流で白血病の維持に寄与しているシグナル伝達系は、ともに治療の標的となる可能性を秘めている。それら因子を治療標的とした抗腫瘍効果の検討及び、造血幹細胞に及ぼす悪影響の有無の検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題を開始して2年目であり、Gal-3による造血幹細胞の自己複製の維持機構の解明を順調に進めていた。現在のところは大きなトラブルも無く、実験計画書に記載した研究計画通りに進んでいる。本研究課題は3年間での実施を予定しており、最終的な到達目標を考慮しても、「おおむね順調に進展している」と判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
おおむね研究計画書に記載したスケジュールおよび内容に従って研究は進行しており、令和３年度も当初の目標に向けてこのまま研究を進めていく予定である。
１．既存のGal-3ノックアウトおよび過剰発現させたトランスジェニックマウスに白血病を誘導する融合遺伝子であるMLL-ENLを導入した白血病モデルマウスを用いて、白血病幹細胞におけるGal-3の機能及び分子機構を解析することで両者の「差異」を同定する。
２．異常を引き起こす両者の「差異」に寄与する遺伝子を標的とした抗腫瘍効果を評価する。白血病幹細胞を標的とした治療の際に、正常な造血幹細胞に与える影響を観察するため、コンジェニックマウス (CD45.1陽性) を使用する予定である。前述した白血病モデルマウス由来のCD45.1陰性白血病幹細胞を単離し、正常なCD45.1陽性の造血幹細胞と共に、放射線照射したCD45.1陽性マウスに骨髄移植を行うことで、キメラ白血病を発症するモデルマウスを作製する。このキメラマウスモデルを用いて「差異」に寄与する遺伝子とその下流シグナル伝達を阻害した後、抗がん剤抵抗性やがん幹細胞の増殖、分化などについて評価し、同時にCD45.1陽性の正常な造血幹細胞に与える影響も評価する。解析方法としてはフローサイトメトリー及び免疫染色を用い、白血病幹細胞及び造血幹細胞を経時的に観察することにより評価する。
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[Journal Article] Indispensable role of Galectin-3 in promoting quiescence of hematopoietic stem cells2021
Author(s)
Weizhen Jia, Lingyu Kong, Hiroyasu Kidoya, Hisamichi Naito, Fumitaka Muramatsu, Yumiko Hayashi, Han-Yun Hsieh, Daishi Yamakawa, Daniel K Hsu, Fu-Tong Liu, Nobuyuki Takakura
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 2118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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