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2020 Fiscal Year Research-status Report

脳内Aβ蓄積を制御する全身性液性因子の探索同定とその機能解析

Research Project

Project/Area Number 19K16912
Research InstitutionShiga University of Medical Science

Principal Investigator

中野 将希  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (00823890)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsアルツハイマー病 / Amyloid-β / 老化 / 液性因子 / 並体結合
Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病の最大の危険因子は加齢 (=老化)とされているが、個体老化による何が脳内アミロイドβタンパク質 (Aβ)蓄積、ひいてはアルツハイマー病に寄与するのかという問いは明らかとなっていない。本研究では、脳内Aβ蓄積と個体老化を関連づけることが可能なマウス並体結合 (parabiosis)を用いて、脳内Aβ蓄積を促進ないし抑制する全身性因子を探索することを目的としている。
前年度に続き、Aβ蓄積前APP-KI マウスと野生型またはGFP-Tgマウスにつき、老若種々の組み合わせで6ヶ月間の並体結合を行った。並体結合したAPP-KIマウスの脳Aβ蓄積を定量的に評価した結果、若齢マウスとの並体結合、そして老齢マウスとの並体結合でのAPP-KIマウスの脳Aβ沈着では加齢と相関する結果を得ている。この結果は若齢マウスと老齢マウスの循環因子に脳Aβ蓄積を制御する加齢依存的因子が存在することを示唆している。網羅的解析として、まずは、並体結合したAPP-KI マウス脳でRNA-seq解析を実施した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

前年度に続き、APPノックイン (KI)マウスと若齢または老齢野生型マウス(またはGFP-Tgマウス)の側腹部を皮膚切開し、両マウスを縫合する並体結合 (parabiosis)にて脳内Aβを制御する全身性因子の存在の有無を確かめ、網羅的解析による目的因子の同定までを予定していたが、コロナの影響で海外輸入試薬の調達に遅れが生じた。しかし、本課題において根幹となる脳内Aβを制御する加齢依存的因子の存在は確認できている。12ヶ月齢から緩やかに脳内Aβが蓄積するAPPノックインマウスでは、基本的に6ヶ月間のparabiosisで実施していたが、これに加えて老若種々の組み合わせペアを合計16パターン実施し、施術後APP-KIマウスの脳Aβ沈着を免疫組織化学及びELISAで定量的に評価した。以上の結果、脳Aβ蓄積を強く制御する加齢依存的因子の存在が示唆され、この同定に着手に取りかかっている。そして、まずは、並体結合したAPP-KI マウス脳でRNA-seq解析を実施した。

Strategy for Future Research Activity

脳Aβ蓄積を強く制御する加齢依存的因子存在が示唆されたことから、当該マウス血清タンパク質の分子サイズ等による分画化から候補因子を絞り込む。また、若齢および老齢野生型マウスの血清中全ペプチドを安定同位体標識しLC-MS/MS解析することで発現に差のあるタンパク質をリスト化し、RNA-seq解析と組み合わせて脳Aβ蓄積に対する効果を評価し候補因子を同定する。その候補因子は培養細胞ないしAPP-KIマウスを用いてAβ産生系及びAβ分解系、Aβ排出系に効果を示すか、またそのメカニズムを解析する。また、ヒト剖検脳組織あるいは患者血清を用いた解析を行い、候補因子の発現レベルと脳Aβ蓄積ないし認知機能との相関性を評価する。

Causes of Carryover

コロナの影響で当初予定していた計画よりも試薬の調達に遅れが生じたため、次年度以降に繰越した解析外注費に充てる予定である。

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] A Potential Defense Mechanism Against Amyloid Deposition in Cerebellum2021

    • Author(s)
      Shahnur Alam, Masaki Nakano, Seiko Ishihara, Nobuto Kakuda, Tomohiro Miyasaka, Hina Uchiyama, Yuuna Shirai, Mohammad Moniruzzaman, Takashi Saito, Takaomi C. Saido, Masaki Nishimura, Satoru Funamoto
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 535 Pages: 25-32

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.12.036.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Extracellular release of ILEI/FAM3C and amyloid-β is associated with the activation of distinct synapse subpopulations.2021

    • Author(s)
      Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Watanabe N, Hibino E, Hata S, Saito T, Saido C T, Murayama S, Kasuga K, Ikeuchi K, Suzuki T, Nishimura M
    • Journal Title

      Journal of Alzheimer’s disease

      Volume: 80 Pages: 159-174

    • DOI

      10.3233/JAD-201174.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] FAM3C in Alzheimer’s disease. A risk-related molecule and potential therapeutic target.2020

    • Author(s)
      Nishimura M, Watanabe N, Hibino E, Nakano M, Mitsuishi Y, Liu L, Sugi T
    • Journal Title

      The Neuroscience of Dementia

      Volume: 2 Pages: 293-307

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Activation of distinct synaptic populations regulates extracellular release of ILEI/FAM3C and Aβ2020

    • Author(s)
      中野将希、三ツ石弥千代、渡邊直樹、日比野絵美、斉藤貴志、西道隆臣、鈴木利治、西村正樹
    • Organizer
      AAIC2020
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Aβ産生を抑制するFAM3C/ILEIは線虫において記憶学習に関連する2020

    • Author(s)
      中野 将希、杉 琢磨、西村 正樹
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会
  • [Presentation] なぜAβ沈着は大脳で多く小脳で少ないのか?―小脳からの盛んなAβ排出ー2020

    • Author(s)
      Alam Shahnur、中野将希、石原聖子、宮坂知宏、角田伸人、斉藤貴志、西道隆臣、舟本 聡
    • Organizer
      第39回日本認知症学会学術集会

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Published: 2021-12-27  

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