2019 Fiscal Year Research-status Report
Detection of primary lesion in perinatal encephalopathy for realization of early diagnosis and radical treatment
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19K17324
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小野田 淳人 名古屋大学, 医学部附属病院, 学振特別研究員(PD) (70835389)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 胎児・新生児医学 / 中枢神経系 / 脳脊髄液 / 動物モデル / プロテオミクス / 周産期脳障害 / 脳虚血 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の最終的な目標は、周産期脳障害の早期診断と根本治療の確立にある。初年度では、研究の足掛かりとなる標的分子の基礎的な情報の取得を目的とし、周産期脳障害を再現した動物モデルから採取した脳脊髄液を用いて、各種網羅的解析を進めた。解析の過程で、脳脊髄液中タンパク質プロファイルから、周産期脳障害に伴って早期かつ有意に発現変動を示す6種のタンパク質が同定された。この6種のうち、4種のタンパク質が持続的に発現変動を示したほか、血清中からも検出されることが明らかになり、定量的評価指標（バイオマーカー）の候補となることが期待された。これらの結果から、見出した4種のタンパク質は、周産期脳障害の早期診断と治療評価、神経発達障害の予測を可能とする早期バイオマーカーの候補となることが期待された。また、このバイオマーカーの同定に用いた脳脊髄液中タンパク質プロファイルを活用し、病態の包括的理解に向けた情報学的解析を進めた結果、周産期脳障害を呈した仔の脳では、神経およびグリア細胞の分化・成熟の異変を経て、高次神経機能の発達に異常が生じることが示唆された。さらに、その根底にある機序として、炎症やタンパク質の構造異常が関与している可能性を見出した。特に変動の大ききバイオマーカー候補タンパク質は、周産期脳障害の病理病態、その発症機序の解明に重要な役割を担っている可能性がある。これらの研究成果は、周産期脳障害の早期予測指標を世界に先駆けて発見した知見として、本年度中に特許の出願に至った。
この他にも、フランスのエクス=マルセイユ大学およびスイスのジュネーヴ大学との共同研究を行い、電気生理学的解析や非侵襲的な形態学的解析の手法を用いることで、周産期脳障害に起因する中枢神経機能や脳組織の器質的な変化についての研究も進めている。互いの技術・成果の交換は、研究を加速させ、当初想定していた計画以上の進展をもたらした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画以上に進展していると言える理由は、1年目終了の段階で、目標であった初期病変検出の足掛かりとなる標的分子を捉えられたことにある。特に、脳脊髄液中タンパク質プロファイルの取得とその解析結果からバイオマーカーの候補となる分子を見出し、特許出願にまで至ったのは想定以上の成果であった。予定よりも早い段階で標的分子を同定できたため、その候補分子を診断指標として臨床上で用いる際の有用性評価に加え、2年目に行う予定だった病態の包括的理解に向けたタンパク質プロファイルの情報学的解析を前倒しで進めることができた。現在はその解析結果に基づき、病態解明および疾患発症原理の解明、脳機能評価についての研究を進めている。ここまで進んだ要因として、特殊な技能と長い時間を要していたモデル動物の作製をより簡便化することで、迅速かつ安定的に供給可能にしたことにある。また、解析開始までに時間を要すると想定された脳脊髄液中タンパク質プロファイルの取得を、所属研究機関の他の研究者・技術者と連携することで、高効率化を図り、想定よりも早い段階で評価を終えることができたことも大きな要因であると考えている。
上記の研究成果に加えて、当初は計画に含まれていなかった国際共同研究を行う機会を得ることができた。そのおかげで、研究代表者ならびに所属機関が所有していない技術を活用し、異なる角度から研究を進めることができた。互いに異なる情報・技術を持ち寄って、同じ目標である「周産期脳障害の病態解明」に向けた研究を協力して進めることで、より明確化した研究方針が定まり、研究そのものが大きく加速したことを強く感じている。これもまた、当初の計画以上に進展していると言える理由である。以上を踏まえ、1年目では、本課題を完遂するために必要な成果を十二分に得ることができたと考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究により見出した周産期脳障害のバイオマーカー候補タンパク質をヒトで検証することが、第一の研究課題である。これにより、臨床の現場での応用が可能となり、今まで見落とされていた、あるいは発見の遅れていた脳発達の変化を出生後の早い段階から捉えることが可能になると期待される。とくに、すでに血清中からのバイオマーカー候補タンパク質の検出ならびに、その持続的な発現変動を捉えているため、比較的低い侵襲性での検体の採集が可能であり、その実現性は高い。現在は、医療機関とその研究計画を練っている最中にある。
次に、新規治療法の確立に向けた研究を進める。これまでの研究により、特定の幹細胞集団が周産期脳障害を改善させる知見を得ている。その知見に基づいて、周産期脳障害による脳機能異常を根本的に治療する幹細胞療法を確立する。具体的には、周産期脳障害に伴い発現異常を示すタンパク質に対して改善効果を発揮する幹細胞を探索する。その幹細胞を同定した後、組織ならびに行動表現型レベルでの脳機能の変化を明らかにする。
最後に、病態解明と疾患発症原理の解明に向けた研究を行う。とくに、1年目の成果により神経保護機能を有する特定のタンパク質がモデル動物の神経細胞で慢性的な強い亢進を示すことが明らかになったことを受け、このタンパク質の脳発達下における機能と役割、その発現変動の原因と影響を調査する。
以上の研究が達成されることで、神経可塑性の高い新生児期に治療方針を決定することに貢献し、治療選択の幅を広げるほか、脳発達が未熟な早い段階からの適切な治療介入を可能にし、その治療効果の向上に繋がる。とくに、見出されたバイオマーカーの変動と脳機能の発達との間にある関係性について更なる調査を進めることで、より高精度な診断と根本的な新規治療法の確立に繋がる。
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[Journal Article] Associations Between Metal Levels in Whole Blood and IgE Concentrations in Pregnant Women Based on Data From the Japan Environment and Children’s Study2019
Author(s)
Tsuji M, Koriyama C, Ishihara Y, Yamamoto M, Yamamoto-Hanada K, Kanatani K, Bamai YA, Onishi K, Senju A, Araki S, Shibata E, Morokuma S, Sanefuji M, Kitazawa H, Saito M, Umezawa M, Onoda A, Kusuhara K, Tanaka R, Kawamoto T; Japan Environment & Children’s Study Group.
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Journal Title
Journal of Epidemiology
Volume: 29
Pages: 478～486
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Patent(Industrial Property Rights)] 胎児発育不全に対する定量的評価指標2020
Inventor(s)
小野田淳人(筆頭貢献),佐藤義朗,早川昌弘,辻雅弘,北瀬悠磨,他
Industrial Property Rights Holder
小野田淳人(筆頭貢献),佐藤義朗,早川昌弘,辻雅弘,北瀬悠磨,他
Industrial Property Rights Type
特許
Industrial Property Number
2020-028828
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