A role of mTOR in inflammatory lung diseases

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K17629
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Tarui Megumi 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (40727749)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ｍTOR / 間質性肺炎 / 肺線維症 / モデルマウス / 細胞接着 / EMT

Outline of Final Research Achievements

We investigated the role of the mTOR pathway in alveolar epithelial type II cells (AEC2) in lung fibrosis. Sftpc-mTORSL1 + IT Tg mice, in which active mTOR is conditionally expressed in AEC2, showed more fibrotic changes and lower lung compliance than control mice after bleomycin administration. RNA sequencing revealed angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) as a candidate downstream gene of the mTOR pathway. In vitro studies revealed that ANGPTL4 as well as mTOR promoted tight junction vulnerability and epithelial-mesenchymal transition. Our results demonstrate that mTOR activation in lung epithelial cells promotes lung fibrosis and ANGPTL4, a novel downstream gene of the mTOR pathway, could be related to the etiology of fibrosis.

Free Research Field

間質性肺炎

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

間質性肺炎、特に特発性肺線維症は原因不明で慢性かつ進行性の経過をたどり、最終的に不可逆的な線維性病変を形成し高度の拘束性換気障害を呈する極めて予後不良な疾患である。間質性肺炎の薬物治療として知られるピルフェニドンやニンテダニブエタンスルホン酸塩は、2015年国際治療ガイドラインで”条件付き推奨”の位置づけとなっており、努力肺活量の低下抑制効果や急性増悪抑制効果が認められているものの、完治は期待できない。
本研究は、間質性肺炎の病態の機序の解明に寄与するものであり、新たな創薬ターゲットの可能性を示唆している。