免疫細胞と神経細胞の相互作用を標的とした難治性痒みの新規治療法の開発

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17817
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 外山 扇雅 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 博士研究員 (50805893)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 好酸球 / 感覚神経 / 痒み / アトピー性皮膚炎

Outline of Annual Research Achievements

アレルギー疾患の罹患率は年々増加傾向にあり、その治療法及び予防法の開発は急務である。なかでもアトピー性皮膚炎（AD)は増悪と寛解を繰り返す皮膚疾患であり、その痒みは様々な遺伝及び環境因子が絡み合う複雑な機序で発症し、抗ヒスタミン薬が奏功し難い『難治性の痒み』を伴う慢性炎症性皮膚疾患である。これまで申請者の研究グループでは、ADや乾皮症患者、またはそれらのモデルマウスにおいて、多数の感覚神経線維が表皮内に侵入・増生していることを明らかにし、これは神経伸長因子と神経反発因子のバランスの乱れによるものであり、難治性痒みの一因であると見出した。この神経線維の稠密化は、外部からの痒み刺激や炎症局所のケラチノサイトや免疫細胞が産生する起痒物質に対する受容の増加につながり、痒み過敏や増強に関与することが推定される。申請者はこれまで、かゆみへの関与が未だ不明瞭である神経細胞と免疫細胞の相互作用に着眼し、かゆみにおける役割を解明するために、ADモデルマウス及び患者皮膚を用いて研究を行ってきた。これまでの研究成果により、AD皮膚における好酸球浸潤が認められ、神経細胞に近接することが明らかとなった。このことからAD炎症局所において、神経細胞と好酸球が相互に作用していることが示唆されたが、その詳細メカニズムは依然不明である。そこで、本研究では神経細胞と好酸球との共培養系を立ち上げ、相互作用の観点から、ADにおける痒みの発症メカニズムの解明と新たな治療及び予防法の開発を目的とし、研究を行った。令和2年度は、マウス後根神経節細胞(DRG)とマウス骨髄由来好酸球（BMEos）の共培養系及びヒトinducedpluripotentstem(iPS)細胞由来神経細胞とヒト末梢血由来好酸球の共培養系を用いて、その相互の作用を検証した。

Research Products

• [Journal Article] Calcium-Inducible MAPK/AP-1 Signaling Drives?Semaphorin 3A Expression in Normal?Human Epidermal Keratinocytes (2020)
  • Author(s): Kamata Yayoi、Tominaga Mitsutoshi、Umehara Yoshie、Honda Kotaro、Kamo Atsuko、Moniaga Catharina Sagita、Komiya Eriko、Toyama Sumika、Suga Yasushi、Ogawa Hideoki、Takamori Kenji
  • Journal Title: Journal of Investigative Dermatology Volume: 140 Pages: 1346～1354.e5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2020.01.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Critical role of IL-33, but not IL-25 or TSLP, in silica crystal-mediated exacerbation of allergic airway eosinophilia (2020)
  • Author(s): Unno Hirotoshi、Arae Ken、Matsuda Akira、Ikutani Masashi、Tamari Masato、Motomura Kenichiro、Toyama Sumika、Suto Hajime、Okumura Ko、Matsuda Akio、Morita Hideaki、Sudo Katsuko、Saito Hirohisa、Matsumoto Kenji、Nakae Susumu
  • Journal Title: Biochemical and Biophysical Research Communications Volume: 533 Pages: 493～500
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.046
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A method for induction of peripheral sensory neurons from human induced pluripotent stem cells. (2021)
  • Author(s): Sumika Toyama, Yoshie Umehara, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori.
  • Organizer: 第29回国際痒みシンポジウム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Kinetic analysis of regulatory T cells in skin barrier disruption. (2020)
  • Author(s): Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Mitsutoshi Tominaga, Hideoki Ogawa, Kenji Takamori.
  • Organizer: 第45回 日本研究皮膚科学会
• [Presentation] Endomorphin preferentially induces mechanical alloknesis under the enzymatic control of DPPIV. (2020)
  • Author(s): Eriko Komiya, Ryo Hatano, Takumi Itoh, Kotaro Honda, Yayoi Kamata, Sumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga,Haruna Otsuka, Kei Ohnuma, Mitsutoshi Tominaga, Chikao Morimoto, Kenji Takamori.
  • Organizer: 第45回 日本研究皮膚科学会
• [Presentation] カルシウムイオン濃度は正常ヒト表皮におけるセマフォリン3A遺伝子の発現制御に関与する (2020)
  • Author(s): 鎌田弥生、冨永光俊、本田耕太郎、Catharina Sagita Moniaga、古宮栄利子、外山扇雅、髙森建二
  • Organizer: 第38回サイトプロテクション研究会
• [Presentation] Regulatory T cells (Tregs) modulate skin homeostasis to release inhibitory cytokines. (2020)
  • Author(s): RegulSumika Toyama, Catharina Sagita Moniaga, Mitsutoshi Tominaga, Kenji Takamori.
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020.
  • Int'l Joint Research