中枢神経原発悪性リンパ腫の発症を支持する脳内免疫環境細胞の同定

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K17820
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 服部 圭一朗 筑波大学, 医学医療系, 講師 (10832024)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 中枢神経原発悪性リンパ腫

Outline of Annual Research Achievements

中枢神経系原発悪性リンパ腫（Primary central nervous system lymphoma: PCNSL）は脳内に原発する悪性リンパ腫で、殆どの症例はびまん性大細胞性B細胞リンパ腫 (Diffuse large B cell lymphoma; DLBCL)の病理形態を示す。
ゲノム解析を通じて、約70％の患者において腫瘍からL265P MYD88変異が認められることを確認した（British Journal of Haematology 2016）。全身性DLBCLに
おいても同様の遺伝子変異は報告されているものの、それらと比較するとPCNSLにおける変異頻度のほうが各段に高いことが示された。特に免疫異常に関係する
遺伝子の変異（B2M、CD58、HLA-A/-B）や、PDL-1/PDL-2の発現上昇やゲノム増幅をPCNSLにおいて高頻度に認めたことから、全身性DLBCLとの遺伝子型と表現型の違いの原因として、脳内の特殊な免疫環境が影響しているという仮説を立てた。
その検証のために、新規核酸定量システムnCounterを使用して40症例のサンプルに対してRNA定量解析を行い、腫瘍細胞及び環境因子に関連した遺伝子発現のレベルを確認した。並行して、DLBCLで高頻度に変異が見られる遺伝子をターゲットとして、同一サンプルに対して変異解析を行った。
現在、PCNSLの微小環境の解明のため、遺伝子変異と免疫細胞の分布パターンとの関連について解析中である。解析の際には、Newmanらの開発した、各細胞腫の構成比を推定する手法であるCIBERSORT や、東大医科研のスーパーコンピュータSHIROKANEを用いて小川、宮野らが開発したパイプラインであるGENOMON を用いて解析を行った。いずれの解析技術も申請者はすでに確立し、一部のサンプルについては結果を得ている

Research Products

• [Journal Article] A case of cardiac tamponade as recurrence of angioimmunoblastic T-cell lymphoma with detection of the p.Gly17Val RHOA mutation in pericardial effusions. (2023)
  • Author(s): Tsuboi Y, Iimura Y, Matsumura F, Nanmoku T, Suma S, Matsuoka R, Nakagawa T, Nakagawa D, Suehara Y, Hattori K, Sato K, Maruyama Y, Sakamoto T, Yokoyama Y, Kato T, Kurita N, Nishikii H, Obara N, Ieda M, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M
  • Journal Title: Intern Med Volume: 62 Pages: 595-600
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9248-22.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 高度な骨髄線維化を認めたリンパ形質細胞性リンパ腫 (2023)
  • Author(s): 宝田亜矢子, 百瀬春佳, 栗田尚樹, 松岡亮太, 中村直哉, 坂本竜弘, 加藤貴康, 服部圭一朗, 末原泰人, 横山泰久, 錦井秀和, 丸山ゆみ子, 小原 直, 千葉 滋, 坂田（柳元）麻実子
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 64 Pages: 54-59
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.54.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 神経浸潤による末梢神経障害を合併した原発性マクログロブリン血症 (2023)
  • Author(s): 法岡菜月, 栗田尚樹, 加村雄哉, 坂本竜弘, 加藤貴康, 横山泰久, 錦井秀和, 小原 直, 坂田（柳元）麻実子, 高橋 華, 中馬越清隆, 石井亜紀子, 松岡亮太, 南木 融, 玉岡 晃, 千葉 滋
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 64 Pages: 18-22
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.18.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 免疫抑制療法後にASXL1変異クローンで造血が回復した重症再生不良性貧血 (2023)
  • Author(s): 清水百萌, 錦井秀和, 飯塚 正, 松岡亮太, 栗田尚樹, 坂本竜弘, 横山泰久, 加藤貴康, 末原泰人, 服部圭一朗, 丸山ゆみ子, 南谷泰仁, 小川誠司, 坂田（柳元）麻実子, 千葉 滋, 小原 直
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 64 Pages: 49-53
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.49
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A single-cell atlas of non-haematopoietic cells in human lymph nodes and lymphoma reveals a landscape of stromal remodelling (2022)
  • Author(s): Abe Y, Sakata-Yanagimoto M, Fujisawa M, Miyoshi H, Suehara Y, Hattori K, Kusakabe M, Sakamoto T, Nishikii H, Nguyen TB, Owada Y, Enomoto T, Sawa A, Bando H, Yoshida C, Tabata R, Terao T, Nakayama M, Ohshima K, Usuki K, Oda T, Matsue K, Chiba S.
  • Journal Title: Nat Cell Biol Volume: 24 Pages: 565-578
  • DOI: 10.1038/s41556-022-00866-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Triple-negative Thrombocythemia and Subsequent Acute Lymphoblastic Leukemia with Additional Somatic Mutations. (2022)
  • Author(s): Tsuboi Y, Sakamoto T, Makishima K, Suehara Y, Hattori K, Kurita N, Yokoyama Y, Kato T, Nishikii H, Obara N, Matsumura F, Matsuoka R, Chiba S, Sakata-Yanagimoto M.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 22 Pages: 269
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0269-22.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction (2022)
  • Author(s): Nakajima R, Sekiya M, Furuta Y, Miyamoto T, Sato M, Fukuda K, Hattori K,Sakata-Yanagimoto M, Chiba S, Okajima Y, Matsuzaka T, Takase S, Takanashi M, Okazaki H, Takashima Y, Yuhara M, Mitani Y, Matsumoto N, Murayama Y, Ohyama Osawa M, Ohuchi N, Yamazaki D, Mori S, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Suzuki H, Shimano H.
  • Journal Title: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep Volume: 22 Pages: 0368
  • DOI: 10.1530/EDM-22-0368
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NUP98::DDX10融合遺伝子を有した急性骨髄性白血病 (2022)
  • Author(s): 栗田尚樹，加藤貴康，南木 融，丸山ゆみ子，末原泰人，服部圭一朗，坂本竜弘，横山泰久，吉田近思，坪井宥璃，小原 直，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 63 Pages: 1397-1401
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.1397
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 同種移植前に未受精卵子または受精卵保存を行った B-ALL の 4 例 (2022)
  • Author(s): 松村文明,栗田尚樹，森 悠樹，川崎彰子，丸山ゆみ子，末原泰人，服部圭一朗，坂本竜弘，加藤貴康，日下部学，横山泰久，錦井秀和，坂田(柳元）麻実子，小原 直，千葉 滋
  • Organizer: 第44回 日本造血・免疫細胞療法学会 総会
• [Presentation] PTCY を用いた HLA 半合致同種末梢血幹細胞移植における至適 CD34 陽性細胞数に関する検討 (2022)
  • Author(s): 丸山ゆみ子,錦井秀和，栗田尚樹，坂本竜弘，服部圭一朗，末原泰人，日下部学，横山泰久，加藤貴康，坂田(柳元)麻実子，小原 直，千葉 滋
  • Organizer: 第44回 日本造血・免疫細胞療法学会 総会
• [Presentation] 心外膜液にRHOAのp.Gly17Val RHOA変異が検出されたことによりAITLの再発と診断された心タンポナーデの一例 (2022)
  • Author(s): 坪井宥璃, 飯村百萌，松村文明，南木 融，須摩桜子，松岡亮太，中川智貴，末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘，横山泰久，加藤貴康，栗田尚樹，錦井秀和，小原 直，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子
  • Organizer: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [Presentation] 濾胞性リンパ腫に関する多施設共同前向き観察研究 -FOREST- からの初回報告 (2022)
  • Author(s): 棟方 理, 高橋寛行，賴 晋也，三嶋裕子，北詰浩一，加藤春美，中村信彦，服部圭一朗，立津 央，岡本晃直，横濱章彦，大田雅嗣，村上五月，今井 利，酒井 基，久保田靖子，福原 傑，鈴木律朗，塚崎邦弘，伊豆津宏二
  • Organizer: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [Presentation] EBV陽性を示すT follicular helper phenotypeとRHOA変異を有するPeripheral T-cell lymphoma, NOSの2例 (2022)
  • Author(s): 松岡亮太, 服部圭一朗，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋，中村直哉，松原大祐
  • Organizer: 第62回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
• [Presentation] 心外膜液にRHOAのp.Gly17Val RHOA変異が検出されたことによりAITLの再発と診断された心タンポナーデの一例 (2022)
  • Author(s): 坪井宥璃, 飯村百萌，松村文明，南木 融，須摩桜子，松岡亮太，中川智貴，末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘，横山泰久，加藤貴康，栗田尚樹，錦井秀和，小原 直，千葉 滋，坂田（柳元）麻実子
  • Organizer: 第17回 日本血液学会関東甲信越地方会
• [Presentation] 血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の遺伝子異常に基づく亜分類は予後と関連する (2022)
  • Author(s): Yasuhito Suehara, Manabu Fujisawa,Yoshiaki Abe, Keiichiro Hattori,Yasuhisa Yokoyama, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Takeshi Sugio, Koji Kato, Koichi Akashi, Kosei Matsue,Kengo Takeuchi, Naoya Nakamura, Kenichi Chiba, Yuichi Shiraishi, Satoru Miyano, Seishi Ogawa, Shigeru Chiba, Mamiko Sakata-Yanagimoto
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 再生不良性貧血に対する免疫抑制療法後の PNH 血球の長期経時的観察 (2022)
  • Author(s): 法岡菜月, 坂本竜弘，末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，加藤貴康，栗田尚樹，横山泰久，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋，小原 直
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 発作性夜間血色素尿症患者における SARS-CoV-2 mRNA ワクチン誘発性の溶血 (2022)
  • Author(s): 加村雄哉, 末原泰人，服部圭一朗，丸山ゆみ子，坂本竜弘，加藤貴康，栗田尚樹，横山泰久，錦井秀和，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋，小原 直
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] 同種造血幹細胞移植後に発症した肝類洞閉塞症候群 24 例に対する治療の後方視的検 (2022)
  • Author(s): 宝田亜矢子, 栗田尚樹，丸山ゆみ子，末原泰人，服部圭一朗，坂本竜弘，加藤貴康，横山泰久，錦井秀和，小原 直，坂田（柳元）麻実子，千葉 滋
  • Organizer: 第84回日本血液学会学術集会
• [Presentation] ABO 不適合造血幹細胞移植後における ABO 血液型の経時的変化と臨床的意義に関する検討 (2022)
  • Author(s): 丸山ゆみ子, 錦井秀和，新井裕介，栗田尚樹，坂本竜弘，服部圭一朗，末原泰人，加藤貴康，横山泰久，坂田（柳元）麻実子，小原 直，千葉 滋
  • Organizer: 第45回 日本造血・免疫細胞療法学会総会