モデルマウスを用いたIgG4関連動脈/後腹膜疾患特異的病態の解明と治療法の確立

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17904
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 水島 伊知郎 金沢大学, 附属病院, 助教 (50645124)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: IgG4関連動脈/後腹膜疾患 / 動脈硬化 / 症例対照研究 / モデルマウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、動脈硬化性変化を高率に伴い、炎症性サイトカインの発現がみられるIgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症特有の病態について、保有している本疾患患者の臨床情報や組織検体、またTh2優位の免疫反応とリンパ増殖性疾患を起こしIgG4関連疾患モデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、本疾患の病態と動脈硬化病態との関わり、動脈硬化促進因子への介入が本疾患に及ぼす効果を明らかにし、IgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症の新たな治療法の開発及び確立のための基礎的な知見を得ることを目的とした。
IgG4関連動脈周囲病変(Periarteritis:PA)と動脈硬化との関連について、当科における診療データから、血管石灰化など動脈硬化性変化のみられている部位に新たにPAを発症していること、PA症例の治療後に罹患血管の石灰化病変の出現・増悪を認めたことから、PAと罹患部位の動脈硬化とが相互に影響していることが示唆された。引き続き、IgG4関連疾患患者における動脈病変、後腹膜病変、心臓病変を有する症例を多施設共同にて収集しており、メタボリック症候群、喫煙、心血管疾患などとの関連をさらに検討している。
LAT Y136変異マウスにおいて、腎血管周囲病変は30-40%程度にとどまり、後腹膜病変によると考えられる水腎症は10%程度にとどまる。通常飼育で動脈硬化は顕著にみられないため、動脈硬化促進とまた腎における腎血管周囲病変形成促進を図るため、片側腎虚血再灌流処置を行い、それによる血管病変形成促進を評価している。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

対象疾患患者の解析による検討は、多施設共同での症例収集を進めており、順調に進捗している。一方で、血管内治療を主体とした治療方針の変化や、コロナ禍での手術件数減少により、動脈周囲/後腹膜病変に対して外科的治療の機会が減少しており、ヒト病理検体の確保に時間を要している。ホモLAT Y136変異マウス作成には時間を要し、腎血管周囲病変や後腹膜病変による水腎症誘導の効率改善、また同時に慢性腎機能障害による動脈硬化促進を図るため、さらに腎虚血再灌流処置を行い表現型を検証しており、検体数の確保に時間を要しているため、達成度を遅れているとした。

Strategy for Future Research Activity

今年度は、多施設共同研究による臨床データから動脈周囲/後腹膜病変と動脈硬化との関連について引き続き解析を進める。また、ヒトIgG4関連疾患病変において、病理検体確保を図る。LAT Y136Fホモ変異マウスの腎血管周囲病変形成促進、動脈硬化促進について、虚血再灌流処置の効果を確認の上で、マウス血管周囲/後腹膜病変においても動脈硬化の進展との関連を解析する。

Causes of Carryover

LAT Y136変異マウスにおいて、腎血管周囲病変形成促進と動脈硬化促進をもたらす処置を検証しており、現在虚血再灌流処置での表現型を確認している。腎血管周囲病変形成促進と動脈硬化促進の表現型を確認の後に、同病変の浸潤細胞、発現分子などの評価のための物品を使用することとしており、2021年度に使用しなかった物品費用を2022年度に使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Nationwide epidemiological survey of immunoglobulin G4-related disease with malignancy in Japan. (2022)
  • Author(s): Sumimoto K, Uchida K, Ikeura T, Hirano K, Yamamoto M, Takahashi H, Nishino T, Mizushima I, Kawano M, Kamisawa T, Saeki T, Maguchi H, Ushijima T, Shiokawa M, Seno H, Goto H, Nakamura S, Okazaki K; Research Committee for an Intractable Disease of IgG4-related disease.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 37 Pages: 1022-1033
  • DOI: 10.1111/jgh.15809.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The differential diagnosis of IgG4-related disease based on machine learning. (2022)
  • Author(s): Yamamoto M, Nojima M, Kamekura R, Kuribara-Souta A, Uehara M, Yamazaki H, Yoshikawa N, Aochi S, Mizushima I, Watanabe T, Nishiwaki A, Komai T, Shoda H, Kitagori K, Yoshifuji H, Hamano H, Kawano M, Takano KI, Fujio K, Tanaka H.
  • Journal Title: Arthritis Res Ther Volume: 24 Pages: 71.
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02752-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Positive disease-specific autoantibodies have limited clinical significance in diagnosing IgG4-related disease in daily clinical practice. (2021)
  • Author(s): Mizushima I, Yamano T, Kawahara H, Hibino S, Nishioka R, Zoshima T, Hara S, Ito K, Fujii H, Nomura H, Kawano M.
  • Journal Title: Rheumatology (Oxford) Volume: 60 Pages: 3317-3325.
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa783.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of two or more sets of lacrimal glands and/or major salivary glands is related to greater systemic disease activity due to multi-organ involvement in IgG4-related dacryoadenitis/sialadenitis. (2021)
  • Author(s): Takahashi Y, Mizushima I, Konishi M, Kawahara H, Sanada H, Suzuki K, Takeji A, Hara S, Ito K, Fujii H, Kawano M.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: 31 Pages: 1164-1170.
  • DOI: 10.1080/14397595.2021.1878623.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Serum IgG4 levels at diagnosis can predict unfavorable outcomes of untreated patients with IgG4-related disease. (2021)
  • Author(s): Mizushima I, Konishi M, Sanada H, Suzuki K, Takeji A, Zoshima T, Hara S, Ito K, Fujii H, Yamada K, Kawano M.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 11 Pages: 13341.
  • DOI: 10.1038/s41598-021-92814-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clinical characteristics of immunoglobulin IgG4-related sclerosing cholangitis: Comparison of cases with and without autoimmune pancreatitis in a large cohort. (2021)
  • Author(s): Naitoh I, Kamisawa T, Tanaka A, Nakazawa T, Kubota K, Takikawa H, Unno M, Masamune A, Kawa S, Nakamura S, Okazaki K; collaborators.
  • Journal Title: Dig Liver Dis Volume: 53 Pages: 1308-1314.
  • DOI: 10.1016/j.dld.2021.02.009.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 2019ACR/EULAR分類基準を用いたIgG4関連疾患診断における疾患特異的自己抗体陽性の意義 (2021)
  • Author(s): 水島伊知郎、申崇、宮永達人、吉延貴弘、干場涼平、蔵島乾、西岡亮、原怜史、鈴木康倫、伊藤清亮、川野充弘
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] IgG4関連疾患における血清IgA高値例の検討 (2021)
  • Author(s): 柘植俊介、水島伊知郎、藤澤雄平、西岡亮、蔵島乾、原怜史、鈴木康倫、伊藤清亮、川野充弘
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 血清IgG4値正常のIgG4関連疾患の特徴 (2021)
  • Author(s): 道谷直樹、藤井博、鈴木一如、中島昭勝、西岡亮、水島伊知郎、川野充弘
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 頚部リンパ節病変のみのIgG4関連リンパ節症と考えられた2例 (2021)
  • Author(s): 春藤英明、藤井博、鈴木一如、中島昭勝、干場涼平、伊藤清亮、水島伊知郎、川野充弘
  • Organizer: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] Mortality and its related factors in patients with IgG4-related disease: A Japanese single-center study (2021)
  • Author(s): Mizushima I, Kawahara H, Yoshinobu T, Shin S, Hoshiba R, Nishioka R, Zoshima T, Hara S, Suzuki Y, Ito K, Kawano M
  • Organizer: EULAR 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] リンパ節生検7年後にIgG4関連疾患を疑う膵・腎病変を認めた一例 (2021)
  • Author(s): 吉田美咲、水島伊知郎、小市真琴、川原寛之、眞田創、高橋芳徳、柘植俊介、蔵島乾、西岡亮、原怜史、伊藤清亮、川野充弘
  • Organizer: 第29回日本シェーグレン症候群学会