モデルマウスを用いたIgG4関連動脈/後腹膜疾患特異的病態の解明と治療法の確立

2022 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K17904
• Research Institution: Kanazawa University
• Principal Investigator: 水島 伊知郎 金沢大学, 附属病院, 助教 (50645124)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: IgG4関連動脈/後腹膜疾患 / 動脈硬化 / 症例対照研究 / モデルマウス

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、動脈硬化性変化を高率に伴い、炎症性サイトカインの発現がみられるIgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症特有の病態について、保有している本疾患患者の臨床情報や組織検体、またTh2優位の免疫反応とリンパ増殖性疾患を起こしIgG4関連疾患(IgG4-RD)モデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、本疾患の病態と動脈硬化病態との関わり、動脈硬化促進因子への介入が本疾患に及ぼす効果を明らかにし、IgG4関連動脈周囲炎/後腹膜線維症の新たな治療法の開発及び確立のための基礎的な知見を得ることを目的とした。
IgG4関連動脈周囲病変(Periarteritis:PA)と動脈硬化との関連について、当科における診療データから、血管石灰化など動脈硬化性変化のみられている部位に新たにPAを発症していること、PA症例の治療後に罹患血管の石灰化病変の出現・増悪を認めたことから、PAと罹患部位の動脈硬化とが相互に影響していることが示唆された。引き続き動脈病変、後腹膜病変、心臓病変を有するIgG4-RD患者と類似疾患患者(Mimicker)を多施設共同にて収集しており、メタボリック症候群、喫煙、心血管疾患などとの関連を検討したところ、Mimickerと比較しIgG4-RDにおいて喫煙歴が有意に高率にみられ、関連性が示唆された。
LAT Y136変異マウスにおいて、腎血管周囲病変は30-40%程度にとどまり、後腹膜病変によると考えられる水腎症は10%程度にとどまる。通常飼育で動脈硬化は顕著にみられないため、動脈硬化促進とまた腎における腎血管周囲病変形成促進を図るため、片側腎虚血再灌流処置を行ったところ、水腎症の頻度は15%前後であったが、明らかな血管病変形成促進はみられておらず、引き続き例数を増やして検討予定である。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

対象疾患患者、また類似疾患の解析による検討は、多施設共同での症例収集を進めており、順調に進捗している。一方で、血管内治療を主体とした治療方針の変化や、コロナ禍での手術件数減少により、動脈周囲/後腹膜病変に対して外科的治療の機会が減少しており、ヒト病理検体の確保に引き続き時間を要している。ホモLAT Y136変異マウス作成には時間を要し、腎血管周囲病変や後腹膜病変による水腎症誘導の効率改善、また同時に慢性腎機能障害による動脈硬化促進を図っている。腎虚血再灌流処置を行った際の表現型は確認中であるが今のところ顕著な効果が確認できず、慢性腎機能障害を引き起こすアデニン過剰負荷を行った際の表現型もあわせて検証予定であり、検体数の確保に時間を要しているため、達成度を遅れているとした。

Strategy for Future Research Activity

今年度は、多施設共同研究による臨床データから動脈周囲/後腹膜病変と動脈硬化との関連について引き続き解析を進める。特に喫煙と、動脈周囲/後腹膜病変、動脈硬化などとの関連を中心に検討をしていく。また、ヒトIgG4関連疾患病変、また類似の病変を有する他疾患において、引き続き病理検体確保を図る。LAT Y136Fホモ変異マウスの腎血管周囲病変形成促進、動脈硬化促進について、虚血再灌流処置の効果を引き続き確認しつつ、アデニン過剰負荷や喫煙に関連した負荷を加えた際の影響について検討し、マウス血管周囲/後腹膜病変、動脈硬化の進展との関連を解析する。

Causes of Carryover

LAT Y136変異マウスにおいて、腎血管周囲病変形成促進と動脈硬化促進をもたらす処置を検証しており、虚血再灌流処置での表現型を確認し、今のところ顕著な効果が確認できていない。現在アデニン過剰負荷による影響を確認している。また、喫煙関連の負荷を行い、その影響を確認予定である。腎血管周囲病変形成促進と動脈硬化促進の表現型を確認の後に、同病変の浸潤細胞、発現分子などの評価のための物品を使用することとしており、2022年度に使用しなかった物品費用を2023年度に使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Development of IgG4-related pancreatitis and kidney disease 7 years after the onset of undiagnosed lymphadenopathy: A case report. (2023)
  • Author(s): Yoshida M, Mizushima I, Tsuge S, Takahashi Y, Zoshima T, Nishioka R, Hara S, Ito K, Kawano M.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Case Rep Volume: 7 Pages: 192-196
  • DOI: 10.1093/mrcr/rxac065.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clues to mortality trends and their related factors in IgG4-related disease: A Japanese single-center retrospective study. (2022)
  • Author(s): Kawahara H, Mizushima I, Tsuge S, Shin S, Yoshinobu T, Hoshiba R, Nishioka R, Zoshima T, Hara S, Ito K, Kawano M.
  • Journal Title: Mod Rheumatol Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1093/mr/roac132.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Nationwide epidemiological survey of immunoglobulin G4-related disease with malignancy in Japan. (2022)
  • Author(s): Sumimoto K, Uchida K, Ikeura T, Hirano K, Yamamoto M, Takahashi H, Nishino T, Mizushima I, Kawano M, Kamisawa T, Saeki T, Maguchi H, Ushijima T, Shiokawa M, Seno H, Goto H, Nakamura S, Okazaki K; Research Committee for an Intractable Disease of IgG4-related disease.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 37 Pages: 1022-1033
  • DOI: 10.1111/jgh.15809.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] IgG4関連疾患における死亡率とその関連因子の検討 (2022)
  • Author(s): 川原寛之, 水島伊知郎, 柘植俊介, 小市真琴, 眞田創, 吉田美咲, 高橋芳徳, 西岡亮, 蔵島乾, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] 住民検診データを用いた一般人口における血清IgG4高値に関わる因子とIgG4関連疾患発症に関する検討 (2022)
  • Author(s): 柘植俊介, 藤井博, 玉井慎美, 水島伊知郎, 吉田美咲, 鈴木信博, 高橋芳徳, 竹治明梨, 堀田成人, 藤澤雄平, 松永貴弘, 蔵島乾, 西岡亮, 額裕海, 原怜史, 谷悠紀子, 鈴木康倫, 伊藤清亮, 山田和徳, 中崎聡, 池田啓, 中島裕史, 川上純, 川野充弘
  • Organizer: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [Presentation] Immunoglobulin G4-related kidney disease’s predisposition to chronic renal dysfunction, complications of malignancy, and mortality: a long-term nationwide multicenter study in Japan (2022)
  • Author(s): Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Matsui S, Nagasawa T, Yanagita M, Kawano M
  • Organizer: EULAR 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Factors related to serum IgG4 elevation and development of IgG4-related disease: data from resident examination (2022)
  • Author(s): Tsuge S, Fujii H, Tamai M, Mizushima I, Yoshida M, Suzuki N, Takahashi Y, Takeji A, Horita S, Fujisawa Y, Matsunaga T, Zoshima T, Nishioka R, Nuka H, Hara S, Tani Y, Suzuki Y, Ito K, Yamada K, Nakazaki S, Kawakami A, Kawano M
  • Organizer: EULAR 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] IgG4 関連腎臓病の長期予後と腎代替療法 (2022)
  • Author(s): 水島伊知郎
  • Organizer: 第65回日本腎臓学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] IgG4関連疾患の経過中にM型ホスホリパーゼA2受容体（PLA2R）関連膜性腎症を発症した一例 (2022)
  • Author(s): 小市真琴, 水島伊知郎, 川原寛之, 眞田創, 吉田美咲, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 蔵島乾, 西岡亮, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
  • Organizer: 第33回中部リウマチ学会
• [Presentation] IgG4関連腎臓病の長期予後調査 (2022)
  • Author(s): 水島伊知郎, 佐伯敬子, 小林大介, 林宏樹, 谷口義典, 中田紘介, 松井祥子, 長澤将, 柳田素子, 川野充弘
  • Organizer: 第30回日本シェーグレン症候群学会
• [Presentation] 緩徐に拡大傾向を示し加療方針に苦慮したIgG4関連冠動脈瘤の一例 (2022)
  • Author(s): 川原寛之, 水島伊知郎, 西岡亮, 川野充弘
  • Organizer: 第30回日本シェーグレン症候群学会
• [Presentation] 自己免疫性膵炎の加療中に出現しその鑑別に苦慮した自己免疫性肝炎の一例 (2022)
  • Author(s): 宮永達人, 川原寛之, 水島伊知郎, 西岡亮, 川野充弘
  • Organizer: 第30回日本シェーグレン症候群学会
• [Presentation] 寛解経過中に膜性腎症単独の発症を認めたIgG4関連腎臓病の1例 (2022)
  • Author(s): 水島伊知郎, 小市真琴, 朝倉啓太, 宮永達人, 干場涼平, 眞田創, 髙橋芳徳, 柘植俊介, 蔵島乾, 西岡亮, 原怜史, 伊藤清亮, 川野充弘
  • Organizer: 第52回日本腎臓学会西部学術大会
• [Presentation] 後腹膜・血管病変治療の現状と課題 (2022)
  • Author(s): 水島伊知郎, 川野充弘
  • Organizer: 第14回日本IgG4関連疾患学会
  • Invited
• [Presentation] 後腹膜線維症/大動脈周囲炎様の画像所見を呈したIgG4関連疾患Mimicker症例の検討 (2022)
  • Author(s): 水島伊知郎, 宮永達人, 柘植俊介, 川野充弘
  • Organizer: 第14回日本IgG4関連疾患学会