性ホルモンと自然免疫を介したシェーグレン症候群の新たな病因論の構築

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K18965
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 牛尾 綾 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 講師 (40823836)
• Project Period (FY): 2021-11-01 – 2024-03-31
• Keywords: シェーグレン症候群 / 唾液腺 / 免疫細胞 / 性差

Outline of Annual Research Achievements

シェーグレン症候群（以下、SS）は、涙腺や唾液腺などの外分泌腺を標的とする自己免疫疾患であり、炎症性細胞浸潤により腺組織が破壊されることで涙液や唾液の乾燥症状を引き起こす。SSは主に中年以降の女性に優位に発症することがわかっており、疾患の発症率に明らかな性差が認められるがそのメカニズムについてはわかっていない。研究代表者の所属する研究室ではNFS/sldマウスの生後3日目に胸腺を摘出することでSS病変を発症するモデルマウスを使用し研究を進めている。本モデルマウスはヒトSS同様、雌優位にSS病変を発症することが報告されているが、実際に胸腺摘出後12週齢目には雄と比較して雌でより重度で広範囲の病態形成が観察された。雄においても新生仔期に胸腺摘出を施すことで軽度の炎症細胞浸潤が確認できる個体もみられたが、自己抗体値は明らかに雌マウスで高くなっており自己免疫疾患であるSSの発症が雌有意で観察されることを確認できた。SSの標的臓器である唾液腺組織を酵素処理により分散し唾液腺に存在する細胞についてフローサイトメトリック解析で確認したところ、唾液腺にはSS病変の主体をなすCD4陽性T細胞、あるいは病状の慢性化に伴い増加してくるCD19陽性B細胞に加え、F4/80陽性マクロファージやCD11c陽性樹状細胞などの自然免疫細胞も存在しており、SSモデルマウスではT細胞、B細胞、マクロファージの割合が増加していたが樹状細胞の割合は減少しており、自然免疫細胞のなかでもSSの病態形成における動態が異なることが示唆された。また、非常に興味深いことに、これらの唾液腺に存在する各種免疫細胞について胸腺摘出をおこなっていないSSの遺伝的背景を有するマウスの雄雌で比較したところ、定常状態でも雌マウスでT細胞、B細胞、マクロファージなどの割合が雄マウスと比較して多いことがわかった。