Analysis of resistance mechanisms of PARP inhibitor and development of effective therapeutic method for overcoming drug resistance

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K21286
• Project/Area Number (Other): 18H06181 (2018)
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund (2019); Single-year Grants (2018)
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: SASAKI Yuka 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 特任研究員 (50823332)
• Project Period (FY): 2018-08-24 – 2020-03-31
• Keywords: PARP阻害剤 / olaparib / 抗がん剤耐性 / PARP1 / 合成致死性抗がん剤 / ポリ(ADP-リボース) / 耐性克服治療法

Outline of Final Research Achievements

PARP inhibitors were developed as synthetic lethal anti-cancer agents for BRCA1 and BRCA2 mutated ovarian, breast and pancreatic cancer patients. Previously, we performed the comprehensive screening using shRNA library for identification of genes involved in PARP inhibitor resistance. In this study, we validated the candidate genes related to PARP inhibitor resistance. PARP inhibitor resistant clones were screened using breast cancer cell lines. In future, we will perform the screening for novel PARP inhibitor resistance factors using these PARP inhibitor resistant cancer cells. These outcomes will contribute to propose the novel therapy for overcoming PARP inhibitor resistance.

Free Research Field

生化学、分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

合成致死性抗がん剤は、正常細胞ではなくがん細胞に対して特異的に致死を誘導することから、副作用の少ない抗がん剤として期待される。合成致死性抗がん剤であるPARP阻害剤も既に臨床応用されているが、がんの治療において、抗がん剤耐性の獲得が治療上の問題となっている。本研究課題では、PARP阻害剤に対する耐性株を新たに構築すると共に、PARP1欠損マウスを用いた解析より、PARGの発現低下がPARP阻害剤耐性に繋がる可能性を示唆した。今後、PARP阻害剤に対する新規耐性因子を同定し、耐性獲得時の治療法を開発することにより、がん治療に貢献できると考えている。