遠隔臓器障害による急性腎障害の新規発症機序の解明

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H06216
• Allocation Type: Single-year Grants
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 駒田 敬則 自治医科大学, 医学部, 助教 (90824730)
• Project Period (FY): 2018-08-24 – 2020-03-31
• Keywords: 急性腎障害 / DNA / 炎症 / インフラマソーム

Outline of Annual Research Achievements

急性腎障害（AKI）は、多臓器不全の一部として発症することが多く、遠隔臓器障害によってAKIが発症・増悪することが知られている。AKI発症機序は複雑であり、これを制御するのは非常に困難である。細胞質内の病原体DNAセンサーであるAbsent in Melanoma 2 （AIM2）は、インフラマソームと呼ばれるタンパク質複合体を形成して炎症を惹起する。申請者はこれまでに、病原体に関与しない自己の死細胞DNAが腎マクロファージに取り込まれ、AIM2インフラマソーム形成を介して慢性腎臓病（CKD）増悪に働くことを見出した。本研究では、遠隔臓器由来の死細胞DNAがAIM2インフラマソームを介してAKIを引き起こすという仮説のもと、インフラマソーム機序解明と制御法の開発を目的としている。
平成30年度は、無菌的な遠隔臓器障害によるAKIを解析するため、複数の病態モデルを作製した。他臓器の虚血再灌流モデル、横紋筋融解症モデルを作製し、安定して腎傷害を来すための条件検討を行った。また、臓器もしくは細胞特異的なAIM2の役割を解明するため、AIM2欠損マウスおよびAIM2 floxマウスを作製し、交配を進めている。その他に、CRISPR/Cas9システムによるAIM2欠損細胞株を作製し、細胞レベルでの研究を開始した。今後、これらを用いて解析を進め、AKIにおけるAIM2インフラマソーム制御機構を解明していく。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

動物モデルの確立に時間を要している。遺伝子欠損マウスの作製・繁殖が依然進行中で、解析可能とはなっていないため、進捗状況としてはやや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子欠損マウスを用いるのみならず、骨髄移植、インフラマソーム阻害薬やDNA分解酵素を用いて動物モデルを解析する。死細胞DNAによる各細胞の反応・分化については、AIM2欠損細胞株、変異株、各阻害剤を利用してインフラマソーム活性化機序を解析する。以上のように、AKIにおけるAIM2インフラマソームの制御法を見出すための詳細な解析を行っていく。