Development of new therapies targeting latent infection for a radical cure of HIV infectious diseases and AIDS

2020 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K22488
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 47:Pharmaceutical sciences and related fields
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: Tamamura Hirokazu 東京医科歯科大学, 生体材料工学研究所, 教授 (80217182)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Keywords: タンパク質リン酸化酵素C / HIV潜伏感染再活性化作用 / kick and kill / ジアシルグリセロールーラクトン / 蛍光共鳴エネルギー移動 / プロテアーゼ阻害剤 / conjugate化合物

Outline of Final Research Achievements

Diacylglycerol (DAG)-lactone derivatives, which are activators of protein kinase C (PKC) and HIV latency-reversing agents (compounds with kick function), were developed.
In addition, a simple evaluation method for PKC ligands based on fluorescence resonance energy transfer (FRET) was established. Using this method novel useful PKC activators with kick function were developed.
Furthermore, conjugate compounds of a DAG-lactone derivative and an HIV-1 protease inhibitor, ritonavir, were developed. These conjugate compounds are candidate drugs for next generation therapy, which produce HIV-1 by kick function of a DAG-lactone derivative and kill HIV-1 by the protease inhibitor in the same cells.

Free Research Field

創薬化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在の抗ウイルス療法では感染者の体内からHIVが完全に排除されることはなく、潜伏感染細胞の存在が問題である。このような状況下、HIV感染者がもつ潜伏感染細胞を活性化させて治療する方法(Kick & Kill)が治癒を目指す治療法として期待されている。そこで、申請者の開発したDAG-lactone誘導体は腫瘍プロモーター活性を持たないPKC活性化剤であり、これを用いて、潜伏感染細胞からHIVを再活性化し(Kick)、抗HIV剤で新規感染を阻害する(Kill)ことは合理的である。さらに、ハイブリッド分子は、PKC活性化剤と抗HIV剤が同一細胞に作用するので学術的及び社会的意義が高い。
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