2020 Fiscal Year Annual Research Report
Construction of DUB MAP for innate immune and inflammatory responses
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19K22541
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| Research Institution | Osaka City University |
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Principal Investigator |
徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | 酵素 / タンパク質 / 細胞 / シグナル伝達 / ユビキチン / 炎症 / 細胞死 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ユビキチンは多彩な細胞機能制御に関わるが、その合成酵素群の研究に対して、ユビキチン鎖の切断・編集を司る脱ユビキチン化酵素(DUB)の解析は遅れている。ヒト細胞には、約100種のDUBが存在し、それぞれ時空間・ユビキチン連結特異的に機能すると考えられている。そこで、我々は触媒活性を持つ88種のヒトDUB cDNAを独創的に調整し、過剰発現に伴うgain-of-functionスクリーニングを行うことで、重要な細胞機能である炎症・自然免疫シグナル制御や細胞死制御に関わるDUBの網羅的かつ定量的な解析を行った。その結果、これまで古典的NF-κBシグナル制御に関わることが示されていたCYLD、A20、OTULINよりも強力な抑制能を持つ新規DUBとしてOTUD6A、OTUD2、OTUD1というOTUシステインプロテアーゼ型DUBを同定した。これらのうちでOTUD1が最も強力なNF-κB抑制能を持つ。OTUD1のノックアウト(KO)細胞では炎症性サイトカイン刺激に伴うNF-κB活性化や病原体関連分子パターンによるI型インターフェロン産生経路の活性化が亢進した。また、マウス胎児性線維芽細胞(MEF)において、TNF-αによって誘導されるアポトーシスやネクロプトーシスもOtud1-KO MEFで亢進した。個体レベルでもOtud1-KOマウスはLPSやLPS+ガラクトサミンによって惹起される炎症に脆弱になることが明らかになった。これらの結果から、我々の新規スクリーニングによって同定されたDUB(OTUD1)が炎症・自然免疫シグナルや細胞死という非タンパク質分解系の重要な制御因子であることが示された。
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[Journal Article] 6His‐tagged Recombinant Human Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species2021
Author(s)
Dat NQ, Thuy LTT, Hieu VN, Hai H, Hoang DV, Thi Thanh Hai N, Thuy TTV, Komiya T, Rombouts K, Dong MP, Hanh NV, Hoang TH, Sato-Matsubara M, Daikoku A, Kadono C, Oikawa D, Yoshizato K, Tokunaga F, Pinzani M, Kawada N.
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Journal Title
Hepatology
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] cFLIPのユビキチン化による新たなアポトーシス抑制機構の解析2020
Author(s)
中林修, 高橋宏隆, 村井晋, 大竹史明, 駒澤幸子, 土屋勇一, 佐伯泰, 吉田雪子, 山崎創, 徳永文稔, 森脇健太, 澤崎達也, 中野裕康
Organizer
第93回日本生化学会大会
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