Elucidation of mechanisms underlying stem cell aging induced by deregulation of histone modifications and development of anti-aging therapies by maintaining their functions

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K22546
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: HONDA HIROAKI 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 世良 康如 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40836532) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 特任教授 (70238814) ; 岩崎 正幸 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70790913)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2022-03-31
• Keywords: Utx / ヒストン脱メチル化酵素 / 幹細胞老化 / Uty

Outline of Final Research Achievements

We previously generated mice deficient in UTX, a demethylase for histone H3K27, in the hematopoietic system, and found that hematopoietic cells lacking UTX exhibited cardinal features of hematopoietic stem cell aging. In this study, we generated and analyzed mice lacking UTX in various tissues. We found that mice lacking UTX in the brain exhibited enhanced H3K27 methylation which induced impaired DNA replication, suppressive neuronal differentiation, fetal ventriculomegaly, and neonatal death. In addition, we found that mice lacking UTX in the skin exhibited postnatal alopecia. We are currently analyzing mice lacking UTX in other tissues. In addition, we generated mice that inducibly overexpress Utx and mice lacking Uty, the Utx homologue in the Y chromosome.

Free Research Field

エピジェネティクス

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

ヒストン脱メチル化酵素UTXは、幹細胞機能維持に重要と考えられているが、その老化における機能は明らかでは無かった。我々は造血系でUTXの欠失マウスを作製し、造血幹細胞老化に特徴的な所見を認めた。この研究では、脳、皮膚、その他の組織特異的なUTX欠失マウスを作製・解析することにより、造血以外の幹細胞機能におけるUTXの役割やその欠失による組織老化のメカニズムが明らかになると考えられる。また、我々は併せて誘導可能にUtxを高発現するマウスおよびUtxのY染色体相補遺伝子であるUtyの欠失マウスも作製した。これらのマウスも、組織幹細胞維持機構やその機能低下による老化機構の解明に役立つと期待される。