2020 Fiscal Year Annual Research Report
白血病幹細胞におけるシェルタリン因子TIN2の機能解明と新規治療法開発への応用
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19K22638
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
新井 文用 九州大学, 医学研究院, 教授 (90365403)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2021-03-31
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| Keywords | シェルタリン / TIN2 / ミトコンドリア / 白血病幹細胞 / 造血幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シェルタリン複合体は、POT1、TPP1、TIN2、TRF1、TRF2、RAP1から成り、染色体末端のテロメア保護に働いている。その中でもTIN2は、核のみならず、ミトコンドリアにも局在することがあり、その場合、活性酸素種(ROS)の産生を誘導する。本研究では、ミトコンドリアに局在するTIN2(以下、「ミトコンドリアTIN2」と記載)が、造血幹細胞と白血病幹細胞の幹細胞活性に及ぼす作用の解明を目指して研究を行った。
正常造血幹細胞では、加齢、培養、炎症刺激などのストレスによって、POT1a、TPP1の発現低下とTIN2発現上昇が起こり、その結果として、ミトコンドリアTIN2が増加することが分かった。また、造血幹細胞でミトコンドリアTIN2を増加させると、代謝の活性化とROSの産生亢進が起こり、造血幹細胞の自己複製能が失われることが分かった。
一方、急性骨髄性白血病(AML)の幹細胞特性を持つL-GMPでは、ミトコンドリアTIN2が増加しており、ROS産生の亢進と細胞周期の活性化がみられた。また、公共データベースを用いた解析の結果、TIN2は正常GMPと比較してL-GMPに高発現していることが分かった。そこで、MLL-AF9導入L-GMPを移植してAMLを発症させたマウスからL-GMPを分離し、レトロウイルスを用いてTIN2を過剰発現させたところ、L-GMPが分化する傾向がみられた。この結果から、少なくともin vitroでは、過剰量のTIN2がL-GMPに抑制的に働く可能性が示唆された。そこで、白血病幹細胞におけるTIN2の機能を解析するためには、細胞膜透過性タンパク等を用い、TIN2量を調整した上で実験を行う必要があると考えられた。また、L-GMPにPOT1aおよびTPP1を導入した際のTIN2局在を解析し、白血病幹細胞活性に及ぼす影響を明らかにする必要があると考えられた。
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