2023 Fiscal Year Annual Research Report

免疫記憶の制御をターゲットとした、免疫抑制に対する新規アプローチ法の開発研究

Research Project

Project/Area Number	19K22646
Research Institution	Hokkaido University
Principal Investigator	植木伸也北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (30837258)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	後藤了一北海道大学, 大学病院, 講師 (10645287) 財津雅昭北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (20768981) 渡辺正明北海道大学, 医学研究院, 特任講師 (40789848)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2024-03-31
Keywords	記憶T細胞 / マウス心移植 / CD3抗体 / TCF-1
Outline of Annual Research Achievements	本研究では臓器移植における拒絶反応の促進に関わるドナー抗原特異的な記憶T細胞の個別制御を目的として実施した。抗CD3抗体はマウス心移植モデルにおいて免疫寛容の誘導が得られることが報告されている（Goto R, Am J Transplant 2013）。まず、アロ皮膚移植により抗原感作させ、ドナー抗原特異的な記憶T細胞を誘導したマウスにおいて、免疫寛容誘導可能な治療法である抗CD3抗体投与を試みた。その結果、抗CD3抗体の有効性が発揮されるタイミングでの治療法（移植後3日目からの投与）は記憶T細胞存在下では効果が得られないことが明らかになった。更に感作マウスで拒絶が促進される機序にはTCF-1lowPD-1hiCD8陽性T細胞が関与する可能性が示唆された。一方で、免疫寛容誘導に関与する細胞集団として、グラフト内に浸潤するTCF-1 high CD8陽性のリンパ球集団が同定された。この細胞集団はly108の表面抗原の発現が亢進していた。また、グラフト浸潤細胞がグラフトに流入する血管内リンパ球の混入ではなく、グラフト組織へ浸潤した細胞であることを抗CD45抗体をグラフト採取直前に静脈内投与し、血流内のリンパ球と組織内のリンパ球を染め分けることで明らかにした。これらの結果を論文投稿し、アクセプトされた(in press)。またATP受容体であるP2X7受容体の拒絶反応への関わりについて、その下流のinflammasome阻害のマウスアロ心移植モデルでの効果を検討した。マウス心グラフトの冷阻血中にinflammasome阻害を行い、マウスアロ心移植生存期間延長効果を観察したが、薬剤投与の効果は得られなかった。今後その他の免疫抑制剤との併用による効果を検討したい。