2019 Fiscal Year Research-status Report
骨軟部腫瘍の「小胞体ストレス」機能解析に基づいた新規治療法開発
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19K22694
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
末原 義之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70509405)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (00627119)
小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292)
北野 滋久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (60402682)
林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128)
齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80439736)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2022-03-31
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| Keywords | 骨軟部腫瘍 / 骨軟部肉腫 / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨軟部肉腫の治療成績は依然極めて不良であり、希少がんであるが故に新規治療の開発が滞っている。肉腫の特徴である組織特異的融合遺伝子 関連因子タンパク質発現データベースの構築し、特に小胞体ストレスパスウェイの一つIRE1/XBP1に注目し研究を進めたユーイング肉腫においてその阻害剤が腫瘍増殖を著しく阻害することを解明している。以上を元に現在まで全く不明である肉腫と小胞体ストレスの機能解明の基に、 骨軟部腫瘍組織型横断的な新規治療法開発を進めている。本研究は治療成績が依然極めて不良である骨軟部腫瘍において新規治療法開発の基に予後改善を目指す。具体的には組織型特異的融合遺伝子に 基づいた整備されたタンパク質発現データベースを用い研究を進め、特にそのデータベース活用により発見された小胞体ストレスの各種パスウェイに注目し、骨軟部腫瘍における機能・腫瘍増殖・阻害剤効果などの面より解明を進めている。また近年の他癌種において腫瘍細胞内/免疫細胞 内(樹状細胞/T細胞)の小胞体ストレス応答が、発癌・癌増殖と関連付けられていることを起点に免疫面よりも解明を進めている。以上より現在まで不明である骨軟部腫瘍と小胞体ストレスの生物学的機能を解明し、それを基に新規治療法開発を進め、骨軟部腫瘍生命予後の改善に挑んでいる。
本年度は (A-1)骨軟部腫瘍の小胞体ストレスパスウェイ発現検証、(A-2) 小胞体ストレスパス ウェイの機能解析、(A-3) 遺伝子発現・遺伝 子変異解析とネットワーク解析、(A-4) 阻害剤のin vivo解析を進め実臨床試験へ準備の中で、(A-1),(A-2)について行い、小胞体ストレスパスウェイ解析にて複数の解析価値あるパスウェイが同定可能であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
小胞体ストレスパスウェイ解析にて複数の解析価値あるパスウェイが同定可能であったため機能解析の再計画を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
(A-1)骨軟部腫瘍の小胞体ストレスパスウェイ発現検証として、骨軟部腫瘍組織型それぞれの腫瘍検体及び細胞株にて小胞体ストレスパスウェ イ発現を確認し、臨床病理学的因子解析を進め、骨軟部腫瘍での小胞体ストレス発現解明とデータベース化を行う。(A-2) 小胞体ストレスパス ウェイの機能解析として各組織型腫瘍細胞株で各パスウェイを発現制御、各阻害剤を用いた抗腫瘍効果を検証する。 (A-3) 遺伝子発現・遺伝 子変異解析とネットワーク解析として、小胞体ストレスパスウェイの機能解析で腫瘍抑制効果を認めた標的遺伝子の制御細胞株にて網羅的遺伝 子発現・遺伝子変異解析、ゲノムワイドに機能解明を行う。(A-4) 阻害剤のin vivo解析を進め実臨床試験へ準備を進める。 (B-1)骨軟部腫瘍の免疫担当細胞のプロファイリングとして患者血液と手術検体の各種免疫担当細胞についてマルチカラーフローサイトメータ ー等にて計測を進める。免疫担当細胞の腫瘍組織内の局在相互関連については、蛍光色素を用いた免疫多重染色にて解析を行う。(B-2)小胞体 ストレス関連免疫担当細胞の同定として、小胞体ストレス発現と免疫担当細胞のプロファイリングの比較解析を行い、骨軟部腫瘍特異的な小胞 体ストレス関連免疫担当細胞の同定を進める。特にすでに報告のある樹状細胞と制御性T細胞のプロファイリングに注目して解析を進める。
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| Causes of Carryover |
小胞体ストレスパスウェイ解析にて複数の解析価値あるパスウェイが同定可能であったため機能解析の再計画を行った。
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[Journal Article] Clinical genomic sequencing of pediatric and adult osteosarcoma reveals distinct molecular subsets with potentially targetable alterations.2019
Author(s)
Suehara Y, Alex D, Bowman A, Middha S, Zehir A, Chakravarty D, Wang L, Jour G, Nafa K, Hayashi T, Jungbluth AA, Frosina D, Slotkin E, Shukla N, Meyers P, Healey J, Hameed M, Ladanyi M.
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Journal Title
Clinical Cancer Research
Volume: 25
Pages: 6346-6356
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Protein expression profiles corresponding to histological changes with denosumab treatment in giant cell tumors of bone.2019
Author(s)
Suehara Y, Mukaihara K, Okubo T, Kurihara T, Hayashi T, Kohsaka S, Kazuno S, Akaike K, Kim Y, Kaneko K, Saito T.
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Journal Title
Proteomics Clin Appl
Volume: 13
Pages: e1800147
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Efficacy of IRE1α-XBP1 inhibitors in osteosarcomas2019
Author(s)
Kurihara T, S Suehara Y, Hayashi T, Takagi T, Akaike K, Sano K, Kaneko K, Saito T.
Organizer
Connective Tissue Oncology Society, 24th Annual Meeting, November 13-16, 2019, Tokyo, Japan
Int'l Joint Research
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