2023 Fiscal Year Annual Research Report
骨軟部腫瘍の「小胞体ストレス」機能解析に基づいた新規治療法開発
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19K22694
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
末原 義之 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (70509405)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高阪 真路 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (00627119)
小林 英介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (40365292)
北野 滋久 公益財団法人がん研究会, 有明病院 がん免疫治療開発部, 部長 (60402682)
林 大久生 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70569128)
齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80439736)
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| Project Period (FY) |
2019-06-28 – 2024-03-31
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| Keywords | 骨軟部腫瘍 / 小胞体ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨軟部肉腫の治療成績は依然極めて不良であり、希少がんであるが故に新規治療の開発が滞っている。肉腫の特徴である組織特異的融合遺伝子 関連因子タンパク質発現データベースの構築し、特に小胞体ストレスパスウェイの一つIRE1/XBP1に注目し研究を進めたユーイング肉腫においてその阻害剤が腫瘍増殖を著しく阻害することを解明している。以上を元に現在まで全く不明である肉腫と小胞体ストレスの機能解明の基に、 骨軟部腫瘍組織型横断的な新規治療法開発を進めた。本研究は治療成績が依然極めて不良である骨軟部腫瘍において新規治療法開発の基に予後改善を目指した。具体的には組織型特異的融合遺伝子に 基づいた整備されたタンパク質発現データベースを用い研究を進め、特にそのデータベース活用により発見された小胞体ストレスの各種パスウェイに注目し、骨軟部腫瘍における機能・腫瘍増殖・阻害剤効果などの面より解明を進めた。特に骨肉腫について研究をすすめ、IRE1/XBP1のみならず、他の小胞体ストレスであるPERK, ATF6についても探索を進めた。PERKは細胞質側領域にキナーゼ活性を持つI型膜タンパク質である．BiP/GRP78が解離すると二量体あるいはオリゴマーを形成し，自己リン酸化によって活性化することに注目し、パスウエイの発癌・癌増殖と関連やその阻害剤を用いた解明を進めた。以上より現在まで不明である骨軟部腫瘍と小胞体ストレスの生物学的機能を解明し、それを基に新規治療法開発を進めた。
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[Presentation] CAGE analysis identifies myostatin as a key regulator in muscular differentiation in high-grade sarcomas.2023
Author(s)
Hiroko Onagi, Raku Son, Akiko Oguchi, Kei Sano, Keita Sasa, Keisuke Akaike, Nobuhiko Hasegawa, Daisuke Kubota, Tatsuya Takagi, Takuo Hayashi, Muneaki Ishijima, Takashi Yao, Yoshiyuki Suehara, Yasuhiro Murakawa, Tsuyoshi Saito.
Organizer
2023 Annual Meeting, United States and Canadian Academy of Pathology
Int'l Joint Research
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