2023 Fiscal Year Research-status Report

Development of a new serum diagnostic method for Alzheimer's disease incorporating the concept of modal analysis in vibration engineering

Research Project

Project/Area Number	19K22898
Research Institution	Nippon Medical School
Principal Investigator	山崎峰雄日本医科大学, 医学部, 教授 (10277577)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小池薫京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (10267164) 平川慶子日本医科大学, 医学部, 非常勤講師 (30165162) 葛谷聡京都大学, 医学研究科, 准教授 (30422950) 柚木知之京都大学, 医学研究科, 准教授 (50639094) 金涌佳雅日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80465343)
Project Period (FY)	2019-06-28 – 2025-03-31
Keywords	アルツハイマー病 / 振動工学 / NMR / モード解析 / 血清 / 軽度認知障害
Outline of Annual Research Achievements	2023年12月に本邦でもアルツハイマー病（AD）に対する疾患修飾薬であるLecanemabが発売され、その診断バイオマーカーとして、アミロイドPETまたは脳脊髄液検査（Aβ42/40）でAβ 病理を示唆する所見が認められることが必要条件とされ、臨床現場で使用されている。しかし、これらの検査は高価または侵襲性が高い点が問題となっている。そのため、従来のバイオマーカーとは異なる早期診断が可能な、簡便かつ精度の高い血液を用いた検査法が望まれており、研究開発は急ピッチで行われている。一方で従来のADのバイオマーカーは早期診断を第一の目的で考えられており、疾患修飾薬の効果判定、すなわち、症状（重症度）を判断するという視点での検討はほとんど行われていなかった。Lecanemabが使用開始された現段階では、その効果判定は数年単位で行われる市販後の神経心理検査を中心とした調査によって検証されるが、早期診断目的のみではなく、神経心理検査に代わって症状や重症度を判定可能なバイオマーカーの登場も求められてきている。本研究は、このような視点でも進めている。令和5年度は、令和元年~4年から引き続き、AD、健常高齢者、軽度認知障害（MCI）例に対して血清、髄液の採取を行う予定であったが、コロナ禍の影響で検査入院は減少し、検体採取計画は大幅に遅延した。最終年度となる令和6年度も、認知機能と血清を用いたNMRモード解析で、症状や重症度をある程度反映するマーカーとなり得るかという検討を継続する予定である。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason コロナ禍の影響下、検査入院が十分に組めず、事前に想定した血清、脳脊髄液同時採取した症例が得られなかったため、予定していた検体を集めることができなかった。
Strategy for Future Research Activity	令和5年度は、令和3-4年と比べるとコロナ禍の影響は軽減したものの、まだ残っており、研究参加者の検体採取の予定は遅延したため、令和6年度に研究を集結するべく、下記のように研究計画を立案した。令和6年度は、令和2年度に導入した新しいNMR装置を使用して、引き続き認知症を呈するアルツハイマー病(AD)と健常高齢者(NL)を識別できるかを、頭部MRI、脳血流 SPECT検査に加えて、髄液マーカー（Aβ42、リン酸化タウ）を用いて診断したADおよびNLの血清を用いて、NMRモード解析を行って検討する。さらに軽度認知障害(MCI)を加えて検討し、3者が識別できるか検討する。同時に、髄液検体採取が十分に実施できない可能性も考え、病型・診断とは別に認知機能自体との相関があるかを血清を用いて検討する。 AD、MCIの識別モデルの作成・ブラッシュアップと検証を試みると同時に、認知機能を反映することが可能かを検討した上で、認知機能予見モデルの作成にも取り組む。 NMR計測解析と臨床情報収集の手法としては、血清を9.4テスラFT-NMR装置（JEOL）にてプロトン測定を行い、時間周波数解析する。結果をスペクトログラム表示した後、数値列として出力し、PLS-DA法などパターン認識による解析を行う。各検体に付随している血液生化学検査データ、画像所見、臨床経過を含めた臨床情報に関しては、インターネット非接続の専用PCに登録して解析し、得られた結果を取りまとめ、成果の発表を行う
Causes of Carryover	脳脊髄液を同時採取できた症例での血清での計測を相当数実施する予定で、その経費を計上していたが、コロナ禍の影響下で、予想を下回る採取率のために、計測費用が残った。残額は少ないが、該当症例検体の計測を進め、本来の計画遂行すると同時に、新規に企画した認知機能予見モデルの作成のために、後方視的に集積された検体の計測も行う計画を立てており、計測費用を相当額支出する予定である。