2010 Fiscal Year Annual Research Report
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20228006
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
内田 隆史 東北大学, 大学院・農学研究科, 教授 (80312239)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内田 千代子 茨城大学, 保健管理センター, 准教授 (80312776)
二井 勇人 東北大学, 大学院・農学研究科, 准教授 (90447459)
日高 将文 東北大学, 大学院・農学研究科, 助教 (00584848)
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| Keywords | 微小管 / Pin1 / hGas7b / リン酸化タウ / キネシン / アルツハイマー病 / パクリタクセル / 生活習慣病 |
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| Research Abstract |
hGas7bの生物機能を明らかにするためにノックアウトマウスを作製している。また、hGas7bのin vitroでの機能としてキネシンの運動を阻害する機構についてmotility assayで検討した。Gas7bがリン酸化タウを介さないでも直接微小管重合を制御する可能性もあり、より解像度のいい凍結電子顕微鏡観察なども平衡して行っている。微小管重合を阻害または促進する低分子化合物としてパクリタクセルの誘導体を作製した。これらは有効濃度が高くて実用には適さないが、今後、Gas7bとこれら化合物の複合体の結晶構造解析を行って明らかにしていくことで、脳内に到達可能なパクリタクセル誘導体を作製したい。脳に存在し、Pin1に結合するタンパク質として新たにCAMKIIを見出した。CamKIIは、脳に多く存在し、アルツハイマー病にも関与としていることから、Pin1の新たな標的として今後検討していく。この他、Pin1が糖尿病や肥満に関与すること、およびそのメカニズムを明らかにした。すなわち、Pin1がIRS1を活性化すること、さらにCRTCの活性化も行い、インシュリンシグナルの少なくともことなった二つの分子の活性化の制御をおこなっていることを明らかにした。生活習慣病もアルツハイマー病も加齢疾患であり、Pin1が多様な加齢疾患に関わっていることがますます明確になった。新たなPin1阻害剤としてTME-001を東京大学医薬品機構のライブラリーから見出した。
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