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2011 Fiscal Year Annual Research Report

認知症における微小管重合調節異常と薬剤探索

Research Project

Project/Area Number 20228006
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

内田 隆史  東北大学, 大学院・農学研究科, 教授 (80312239)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 内田 千代子  茨城大学, 保健管理センター, 准教授 (80312776)
二井 勇人  東北大学, 大学院・農学研究科, 准教授 (90447459)
日高 将文  東北大学, 大学院・農学研究科, 助教 (00584848)
KeywordshGas7b / コンデショナルノックアウトマウス / motility assay / パクリタクセル / CAMKII / Pin1 / CREB / JNK
Research Abstract

1)hGas7bコンデショナルノックアウトマウスの作製に成功した。本マウスをCAG-Creマウスと交配し全組織でhGas7bを欠損させた。現在、病理学的手法により表現型を解析している。hGas7bが高濃度ではキネシンの運動を阻害することをmotility assayで明らかにした(j biochem, in press)。また、hGas7bがタウのリピートドメイン3番に結合することを見出した。さらに結合場所の詳細を特定する研究を進めている。2)パクリタクセルの誘導体ライブラリーを探索し、微小管重合を促進するタクサン誘導体を見出した。この過程で、想定外だったが、重合阻害活性を有するタクサン誘導体まで発見した(BBB)。3)CAMKII分子内のPin1が結合するリン酸化Ser/Thr-Pro部位を決定するとともに、Pin1によりCamKII酵素活性が上昇することを明らかにした。CamKIIはタウのリン酸化や、シナプスのNMDA受容体のリン酸化にも関わる。このメカニズムから、Pin1のCAMKII活性の制御と認知症との関連について研究を発展させた。4)Pin1が糖尿病や肥満に、CREBの活性の制御をすることにより関与していることを明らかにし、この機構を利用し、Pin1阻害剤が肥満を抑制できることを示した(plos one)。CREBは学習記憶にも関係しており、CREBの活性をPin1が制御することは脳においても意味があると考えている。また、ストレス応答に様々な遺伝子の転写に関与するJNKの活性化にPin1が関与することも明らかにした(Cell Death Differ)。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

hGas7bは微小管重合を促進するが、大量のhGas7bは微小管上のキネシンの運動を阻害するので、量は適切に制御されなければならない。hGas7b-KOマウスも解析中である。微小管重合調節薬剤もランダムなスクリーニングではヒットがないので、パクリタクセル誘導体群を作製し探索する方法に変え活性は弱いが興味深い化合物を発見した。新たなPin1のターゲットとして、脳に多量に存在するCamKIIキナーゼおよびCrebを発見した。Pin1は、これら分子を介して、学習記憶能にて関与していると推察される。

Strategy for Future Research Activity

微小管重合の調節を行う分子として、リン酸化tauと結合するPin1やhGas7bについて研究しているが、tauのThr231-Pro部位のシス、トランス体に対する抗体がアルツハイマー病の診断治療に有用であるという論文がCell誌にでた。我々は、抗体でなくFRETを使いダイナミックな構造変化を観察することを考えている。また、リン酸化タウとその調節分子の複合体について3D構造も明らかにし、微小管重合促進の分子メカニズムを解明しようと思っている。この他、ノックアウトマウスはコンディショナルなので、脳のどの部位でGas7が機能を発揮しているのかについても解明していく。

  • Research Products

    (13 results)

All 2012 2011 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Prolyl Isomerase Pin1 Regulates Mouse Embryonic Fibroblast Differentiation into Adipose Cells2012

    • Author(s)
      Uchida T
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 7(3) Pages: e31823

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0031823

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Relationship between structure of Taxane derivatives and their microtubule polymerization activity2012

    • Author(s)
      Hidaka M, Uchida T
    • Journal Title

      Biosci Biotechnol Biochem

      Volume: 76 Pages: 349-352

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Alzheimer's Disease-Related Protein hGas7b Interferes with Kinesin Motility2012

    • Author(s)
      Hidaka M
    • Journal Title

      J Biochem

      Volume: (未定)(掲載確定)

    • DOI

      10.1093/jb/mvs038

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A critical step for JNK activation : Isomerization by the prolyl isomerase Pin12012

    • Author(s)
      Park JE
    • Journal Title

      Cell Death Differ

      Volume: 19 Pages: 153

    • DOI

      10.1038/cdd.2011.82

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Quantifying the uncertainty of spontaneous Ca2+ oscillations in astrocytes : Particulars of ns in astrocytes : Particulars of Alzheimer's disease2011

    • Author(s)
      Riera J
    • Journal Title

      Biophys J

      Volume: 101 Pages: 554-564

    • DOI

      10.1016/j.bpj.2011.06.041

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] プロリン異性化酵素Pin1阻害剤の探索2011

    • Author(s)
      森正
    • Journal Title

      化学と生物

      Volume: 49 Pages: 398-405

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 褐藻クロメEcklonia kuromeの新規フロロタンニンの単離・構造決定と抗酸化活性2012

    • Author(s)
      近藤左和子
    • Organizer
      日本農芸化学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-03-22
  • [Presentation] エタノールアミン型リン脂質のγ-セクレターゼのin vitro活性への影響2012

    • Author(s)
      小野寺智子
    • Organizer
      日本農芸化学会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2012-03-22
  • [Presentation] プロリン異性化酵素Par14とPin1のインスリンシクナルと糖・脂質代謝における役割2011

    • Author(s)
      浅野知一郎
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] 非アルコール性脂肪性肝炎発症における,肝およひ血球系細胞のプロリン異性化酵素Pin1の役割2011

    • Author(s)
      中津祐介
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] γセクレターゼによるAβ生成へのPin1の作用機構解析2011

    • Author(s)
      佐々木広美
    • Organizer
      第34回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2011-12-14
  • [Presentation] Isolation and Structural Elucidation of Two New Phlorotannins from the Brown Alga, Ecklonia kurome2011

    • Author(s)
      Sawako Kondo
    • Organizer
      8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium Frontier of Medicinal Science
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2011-11-30
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.agri.tohoku.ac.jp/enzyme/index-j.html

URL: 

Published: 2013-06-26  

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