代謝制御機構の統合的理解とその破綻

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20229008
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 門脇 孝 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40372370) ; 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714)
• Keywords: アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝

Research Abstract

糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディボネクチン(Ad)はこれら代謝制御の2大経路である。我国で死因一仕の心血管疾患の主因である糖尿病・メタポリックシンドロームの激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各組織でのAd作用を解明出来る組織特異的Ad受容体(AdipoR)欠損マウスとIns作用を各組織でプライマリーに欠損させた効果を解明出来る組織特異的Ins受容体基質(IRS)欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身における AdとIns作用の全容解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とする。
(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明:全身のIRS、及びAdipoR欠損マウスに加え各組織特異的欠損マウスを作製し、解析を開始した。特に骨格筋におけるAdipoRl経路がミトコンドリアの数と機能に重要であることを明らかに、した。このことは、現在ヒトの糖尿病・Ins抵抗性の原因と考えられている骨格筋ミトコンドリア数と機能の低下が、肥満に伴う脂肪細胞からのAdの分泌低下、すなわち脂肪組織と骨格筋の間でのクロストークによって引き起こされている、という事を意味する画期的な新知見である(未発表データ)。
(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明:既に作製済のIRS or AdipoR各組織特異的欠損マウスにおいて、それぞれの組織における糖・脂質・エネルギー代謝や動脈硬化に関する表現型を解析した。その他の各組織特異的欠損マウスにおいては、作製を完了した。特に血管内皮におけるAdipoR2が抗動脈硬化作用を有すること、また、血管内皮におけるIRS-2がインスリン感受性に重要な役割を果たすことを明らかにした(未発表データ)。 また、様々な細胞内ストレス応答の計時的変化をin vivoで解析するために紳胞内ストレス応答性発光インジケーターマウスを作製し、解析を開始した。

Research Products

• [Journal Article] Rimonabant ameliorates insulin resistance via both adiponectin-dependent and asiponectin-independent pathways (2009)
  • Author(s): Watanabe T, Kubota N, Ohsugi M, Kubota T, Takammoto I, Iwabu M, Awazawa M, Katsuyama H, Hasegawa C, Tokuyama K, Moroi M, Sugi K, Ymauchi T, Noda T, Nagai R, Terauchi Y, Tobe K, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 1803-1812
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of the liver in glucose homeostasis in PI 3-kinase p85{alpha}-deficient mice. (2009)
  • Author(s): Aoki K, Matsui J, Kubota N, Nakajima H, Iwamoto K, Takamoto I, Tsuji Y, Iwamoto K, Takamoto I, Tsuji Y, Ohno A, Mori S, Tokuyama K, Murakami K, asano T, Aizawa S, Tobe K, Kadowaki T, Terauchi Y
  • Journal Title: Am J Physiol Endocrinol Metab 296 Pages: 842-853
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The death effector domain-containing DEDD supports S6K1 activity via preventing Cdk1-dependent inhibitory phosphorylation (2009)
  • Author(s): Kurabe N, Arai S, Nishijima A, Kubota N, Suizu F, Mori M, Kurokawa J, Kondo-Miyazaki M, Ide T, Murakami K, Miyake K, Ueki K, Koga H, Yatomi Y, Tashiro F, Noguchi M, Kadowaki T, Miyazaki T.
  • Journal Title: J Biol Chem 284 Pages: 5050-5055
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of small-molecule glucokinase activator on glucose metabolism and beta-cell mass (2009)
  • Author(s): Nakamura A, Terauchi Y, Ohyama S, Kubota J, shimazaki H, Nambu T, Takamoto I, Kubota N, Eiki J, Yoshioka N, Kadowaki T, Koike T
  • Journal Title: Endocrinology 150 Pages: 1147-1154
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin suppresses colorectal carcinogenesis under the high-fat diet condition (2008)
  • Author(s): Fujisawa T, Endo H, Tomimoto A, Sugiyama M, Takahashi H, Saito S, Inamori M,nakajima N, Watanabe M, Kubota N, Yamauchi T, Kadowaki T, Wada K, Nakagama H, Nakajima A.
  • Journal Title: Gut 57 Pages: 1531-1538
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 5-Hydroxytryptamine 2A receptor signaling cascade modulates adiponectin and plasminogen activator inhibitor 1 expression in adipose tissue. (2008)
  • Author(s): Uchida-Kitajima S, Ymauchi T, Takashina Y,Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K,Kadowaki T
  • Journal Title: FEBS Lett 582 Pages: 3037-3044
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An effecient reproductive method for Irs2-/- mice with C57BL/6JJcl genetic background (2008)
  • Author(s): Hashimoto H, Eto T, Kamisako t, Hoya N, Hatakeyama T, Arai T, Yokosuka M, Ohnishi Y, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Osugi M, Saito M, Ueyama Y, Ymauchi T, Kubota N, Tobe K, Kadowaki T, Tamaoki N, Nomura T, Kosaka K.
  • Journal Title: Exp Anim 57 Pages: 407-411
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fulminant type 1 diabetes mellitus observed in insulin receptor substrate 2 deficient mice (2008)
  • Author(s): Arai T, Hashimoto H, Kawai K, Mori A, Ohnishi Y, Hioki K, Ito M, Sito M, Ueyama Y, Ohsugi M, Suzuki R, Kubota N, Yamauchi T, Tobe K, Kadowaki T, Kosaka K
  • Journal Title: Clin Exp Med 8 Pages: 93-99
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crucial role of insulin receptor substrate-2 in compensatory beta-cell hyperplasia in response to high fat diet-induced insulin resistance (2008)
  • Author(s): Takamoto I, terauchi Y, Kubota N, Ohsugi M, ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: Diabetes Obes Metab 10 Pages: 147-156
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dynamic functional relay between insulin receptor substrate 1 and 2 in hepatic insulin signaling during fasting and feeding (2008)
  • Author(s): Kubota N, Kubota T, Itoh S, Kumagai H, Kozono H, Takamoto I, Mineyama T, Ogata H, Tokuyama K, Ohsugi M, Sasako T, Moroi M, Sugi K, Kakuta S, Iwakura Y, Noda T, Ohnishi S, Ngai R, Tobe K, Terauchi Y, Ueki K, Kadowaki T
  • Journal Title: Cell Metab 8 Pages: 49-64
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impact of increased PPARgamma activity in adipocytes in vivo on adiposity, insulin sensitivity and the effects of rosiglitazone treatment (2008)
  • Author(s): Takasawa K, Kubota N, Terauchi Y, Kadowaki T.
  • Journal Title: Endocr J 55 Pages: 767-776
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SUMOylation ofKruppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolism involving PPAR-delta (2008)
  • Author(s): Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Ohsugi M, Kubota T, Fujiu K, Maemura K, KUbota N, Kadowaki T, Nagai R
  • Journal Title: Nat Med 14 Pages: 656-666
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) suppresses colonic epithelial cell turnover and colon carcinogenesis through inhibition of the beta-catein/T cell factor (TCF) pathway. (2008)
  • Author(s): Fujisawa T, Nkajima A, Fujisawa N, Tkahashi H, Ikeda I, Tomimoto A, Yonemitsu K, Nkajima N, Kudo C, Wada K, Kubota N, Terauchi Y, Kadowaki T, Nkagama H, Blumberg RS
  • Journal Title: J Pharmacol Sci 106 Pages: 627-638
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin induces insulin secretion in vitro and in vivo at a low glucose concentration (2008)
  • Author(s): Wakui M, Ngai R, Noda M, Nagamatsu S, Kadoaki T
  • Journal Title: Diabetologia 51 Pages: 827-835
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 遺伝子操作動物を用いた糖尿病研究の戦略 (2009)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第23回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2009-02-13
• [Presentation] AMPK in sickness and health from molecule to man (2008)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: FASEB SUMMER RESEARCH CONFERENCES
  • Place of Presentation: Copenhagen
  • Year and Date: 2008-08-14
• [Presentation] メタボリック症候群とアディボカイン (2008)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2008-06-01
• [Presentation] 2型の糖尿病の成因を追い求める旅」-真理への希求- (2008)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-05-22
• [Presentation] Adiponectin and its receptors in insulin resistance, diabetes and metabolic syndrome and obesity (2008)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 10^<th> European Congress of Endocrinology
  • Place of Presentation: berlin
  • Year and Date: 2008-05-06