2009 Fiscal Year Annual Research Report
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20229008
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
門脇 孝 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山内 敏正 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (40372370)
植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00396714)
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| Keywords | アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝 |
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| Research Abstract |
糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディポネクチン(Ad)はこれら代謝制御の2大経路である。我国で死因一位の心血管疾患の主因である糖尿病・メタボリックシンドロームの激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各組織でのAd作用を解明出来る組織特異的Ad受容体(AdipoR)欠損マウスとIns作用を各組織でプライマリーに欠損させた効果を解明出来る組織特異的Ins受容体基質(IRS)欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身におけるAdとIns作用の全容解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とする。(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明:全身のIRS、及びAdipoR欠損マウスに加え、各組織特異的欠損マウスを作製し、解析を開始した。特に骨格筋におけるAdipoR1経路がミトコンドリアの数と機能に重要であることを明らかにした(Nature, published online Mar.31, 2010)。さらに、骨格筋において、アディポネクチン/AdipoR1がカルシウムシグナル、AMPK、SIRT1を介し、PGC-1alphaやミトコンドリア機能を制御し、運動と同じような効果を示すことを明らかにした。このことは、現在ヒトの糖尿病・Ins抵抗性の原因と考えられている骨格筋ミトコンドリア数と機能の低下が、肥満に伴う脂肪細胞からのAdの分泌低下、すなわち脂肪組織と骨格筋の間でのクロストークによって引き起こされている、という事を意味する画期的な新知見である。(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明:既に作製済のIRS or AdipoR各組織特異的欠損マウスにおいて、それぞれの組織における糖・脂質・エネルギー代謝や動脈硬化に関する表現型を解析した。特に血管内皮におけるAdipoR2が抗動脈硬化作用を有すること(未発表データ)、また、血管内皮におけるIRS-2がインスリン感受性に重要な役割を果たすことを明らかにした(未発表データ)。また、これまでに作製完了した炎症・酸化ストレス・虚血・小胞体ストレス応答性発光インジケーターマウスを用いて個体レベルで生きたまま組織の細胞内ストレスを評価する系を確立した。
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[Journal Article] Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-lalpha and mitochondria by Ca(2+) and AMPK/SIRT1.2010
Author(s)
Iwabu M, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Sato K, Nakagawa T, Funata M, Yamaguchi M, Namiki S, Nakayama R, Tabata M, Ogata H, Kubota N, Takamoto I, Hayashi YK, Yamauchi N, waki H, Fukayama M, Nishino I, Tokuyama K, Ueki K, Oike Y, Ishii S, Hirose K, Shimizu T, Touhara K, Kadowaki T.
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Journal Title
Nature (published online Mar.31, 2010)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associaed with human hypertension.2010
Author(s)
Oishi Y, Manabe I, Imai Y, Hara K, Horikoshi M, Fujiu K, Tanaka T, Aizawa T, Kadowaki T, Nagai R
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Journal Title
FASEB J (published online Jan.26, 2010)
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of KCNJ15 as a susceptibility gene in Asian patients with type 2 diabetes mellitus.2010
Author(s)
Okamoto K, Iwasaki N, Nishimura C, Doi K, Noiri E, Nakamura S, Tanizawa M, Ogata M, Fujimaki R, Grarup N, Pisinger C, Borch-Johnsen K, Lauritzen T, Sandbaek A, Hansen T, Yasuda K, Osawa H, Nanjo K, Kadowaki T, Kasuga M, Pedersen O, Fujita T, Kamatani N, Iwamoto Y, Tokunaga K
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Journal Title
Am J Hum Genet 86
Pages: 54-64
Peer Reviewed
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[Journal Article] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity.2009
Author(s)
Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R
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Journal Title
Nat Med 15
Pages: 914-920
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reconsideration of insulin signals induced by improved laboratory animal diets, Japanese and American diets, in IRS-2 deficcient mice.2009
Author(s)
Hashimoto H, Arai T, Mori A, Kawai K, Hikishima K, Ohnishi Y, Eto T, Ito M, Hioki K, Suzuki R, Ohsugi M, Saito M, Ueyama Y, Okano H, Yamauchi T, Kubota N, Ueki K, Tobe K, Tamaoki N, Kadowaki T, Kosaka K
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Journal Title
Exp Clin Endocrinol Diabetes 117
Pages: 577-86
Peer Reviewed
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