代謝制御機構の統合的理解とその破綻

2011 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20229008
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 門脇 孝 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30185889)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植木 浩二郎 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (00396714)
• Keywords: アディポネクチン / インスリン / AdipoR / 糖代謝 / 脂質代謝

Research Abstract

糖・脂質・エネルギー代謝は生命発現にとって極めて重要である。インスリン(Ins)とアディポネクチン(Ad)はこれら代謝制御の2大経路である。我国で死因上位の心血管疾患の主因である糖尿病・メタポリックシンドローム(MS)の激増の原因解明と治療法開発には、代謝制御とその破綻の統合的理解が不可欠である。本研究では、各種各組織遺伝子欠損マウスを駆使し、中枢・末梢の各組織及び全身におけるAd作用とIns作用の全容の解明を中心にして、代謝制御機構の統合的理解とその破綻の改善法開発に至るまでの(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明を目的とする。
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・高脂肪食肥満マウスの血管内皮では、持続的高Ins血症の結果IRS-2発現が著減し、Ins刺激によるeNOSのリン酸化、毛細血管拡張能、間質Ins濃度が低下し、骨格筋の糖取込が障害されていること、PGI2アナログはeNOS量を増加させ、これらの改善させることを明らかにした(Cell Metab. 13:294,2011)。
・骨髄移植と血管内皮特異的遺伝子欠損の解析により、AdipoR1、R2共に抗動脈硬化作用において、重要な役割を果たしている可能性が示された(未発表)。
・中枢のIRS-2がレプチンシグナルを介して摂食量や体重調節に加え、肝臓でのIL-6を介した糖新生抑制にも重要な役割を果たしていることを明らかにした(未発表)。
・AdはマクロファージでIL-6を増加させ、肝STAT3を活性化し、肝IRS-2を増加させて、Insシグナル及び糖代謝を増強させていることを明らかにした(Cell Metab. 13:401,2011)。
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・肝臓特異的AdipoR1/R2欠損の解析により、肝臓ではR1が糖新生抑制に、R2が糖取込に、重要な役割を果たすことを明らかにした(未発表)。
・網羅的発現解析により、肝臓において、小胞体ストレス調節転写因子XBP-1sとその下流分子Sdf211の病態生理的意義を明らかにした。その発現上昇により発光するマウスを作製し、健常では摂食により肝臓で一過性に発光するが、肥満状態ではその発光が抑制され、生理的な小胞体ストレスの阻害、インスリン抵抗性が惹起されている可能性が示唆された(未発表)。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

申請時、予定していた研究項目(1)代謝制御における臓器間クロストークのメカニズム解明及び(2)代謝制御における細胞機能・恒常性のメカニズムの解明)のうち、それぞれ平成23年度に予定していた計画内容については、当初の計画以上に進展している。

Strategy for Future Research Activity

平成23年度については、当初予定していた計画内容について、ほぼ達成した上、さらに当初の計画以上に進展している。そのため、本研究の推進において、研究体制及び研究計画に大幅な変更の必要性は低いと思われ、当初の計画通り、研究を推進する予定である。本研究課題のさらなる進展・加速を目指すべく、研究分担者・研究連携者を含めた各人の実験の精度とスピードアップを図り、目的を早期に達成したいと考えている。また、本研究課題においては、本年度が最終年度となるため、期待される成果を公表・発表するだけでなく、本課題の成果をさらに発展させるべく、特別推進研究を含めた大型研究費への採択に向けた取り組みにも全力を注ぎたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] SnapShot : Physiology of Insulin Signaling (2012)
  • Author(s): Kadowaki T, Kubota N, Ueki K, Yamauchi T
  • Journal Title: Cell Volume: 148 Pages: 834-834
  • DOI: DOI:10.1016/j.cell.2012.02.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] SnapShot : Insulin Signaling Pathways (2012)
  • Author(s): Kadowaki T, Ueki K, Yamauchi T, Kubota N
  • Journal Title: Cell Volume: 148 Pages: 624-624
  • DOI: DOI:10.1016/j.cell.2012.01.034
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Global mapping of cell type-specific open chromatin by FAIRE-seq revest Is the regulatory role of the NFI family in adipocyte differentiation (2011)
  • Author(s): Waki H, Nakamura M, Yamauchi T, Wakabayashi K, Yu J, Hirose-Yotsuya L, Take K, Sun W, Iwabu M, Okada-Iwabu M, Fujita T, Aoyama T, Tsutsumi S, Ueki K, Kodama T, Sakai J, Aburatani H, Kadowaki T
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 7 Pages: e1002311
  • DOI: DOI:10.1371/journal.pgen.1002311
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evi1 is essential for hematopoietic stem cell self-renewal, and its expression marks hematopoietic cells with long-term multilineage repopulating activity (2011)
  • Author(s): Kataoka K, Sato T, Yoshimi A, Goyama s, Tsuruta T, Kobayashi H, Shimabe M, Arai S, Nakagawa, M, Imai Y, Kumano K, Kumagai K, Kubota N, Kadowaki T, Kurokawa M
  • Journal Title: J.Exp.Med. Volume: 208 Pages: 2403-2416
  • DOI: DOI:10.1084/jem.20110447
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Meta-analysis of goiome-wide association studies identifies eight new loci for type 2 diabetes in east Asians (2011)
  • Author(s): Cho YS, Chen CH, Hu C, Long J, Ong RTH, Sim X, Takeuchi F, Wu Y, Go MJ, Yamauchi T, Chang YC, Kwak SH, Ma RCW, Yamamoto K, Adair LS, Aung T, Cai Q, Chang LC, Chen YT, Gao Y, Hu FB, Kim HL, Kim S, Kim YJ, Lee JJM, Lee NR, Li Y, Liu JJ, Lu W, Nakamura J, Nakashima E, Ng DPK, Tay WT, Tsai FJ, Wong TY, Yokota M, Zheng W, Zhang R, Wang C, So WY, Ohnaka K, Ikegami H, Hara K, Cho YM, Cho NH, Chang TJ, Bao Y, Hedman AK, Morris AP, McCarthy MI, Diagram consortium, MuTHER consortium, Takayanagi R, Park KS, Jia W, Chuang LM, Chan JCN, Maeda S, Kadowaki T, Lee JY, Wu JY, Teo, YY, Tai ES, Shu XO, Mohlke KL, Kato N, Han BG, Seielstad M
  • Journal Title: Nat.Genet. Volume: 44 Pages: 67-72
  • DOI: DOI:10.1038/ng.1019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Metabolomic analysis reveals hepatic metabolite perturbations in citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double-knockout mice, a model of human citrin deficiency (2011)
  • Author(s): Saheki T, Inoue K, Ono H, Tushima A, Katsura N, Yokogawa M, Yoshidumi Y, Kuhara T, Ohse M, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Kobayashi K
  • Journal Title: Mol Genet Metab Volume: 104 Pages: 492-500
  • DOI: DOI:10.1016/j.ymgme.2011.08.015
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Possibility of increasing cholesterol efflux by adiponectin and its receptors through the ATP binding cassette transporter A1 in HEK293T cells (2011)
  • Author(s): Kitajima, K,Miura S, Yamauchi T, Uehara Y, Kiya Y, Rye KA, Kadowaki T, Saku K
  • Journal Title: Biochem.Biophys.Res.Commun. Volume: 411 Pages: 305-311
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2011.06.131
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal structure of the Ca^<2+>/Calmodulin-dependent protein kinase in complex with the inhibitor STO-609 (2011)
  • Author(s): Kukimoto-Nino M, Yoshikawa S, Takagi T, Ohsawa N, Tomabechi Y, Terada T, Shirouzu M, Suzuki A, Lee S, Yamauchi T, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Kadowaki T, Minokoshi Y, Yokoyama S
  • Journal Title: J.Biol.Chem. Volume: 286 Pages: 22570-22579
  • DOI: DOI:10.1074/jbc.M111.251710
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Blockade of class IB phosphoinositide-3 kinase ameliorates obesity-induced inflammation and insulin resistance (2011)
  • Author(s): Kobayashi N, Ueki K, Okazaki Y, Iwane A, Kubota N, Ohsugi M, Awazawa M, Kobayashi M, Sasako T, Kaneko K, Suzuki M, Nishikawa Y, Hara K, Yoshimura K, Koshima I, Goyama s, Murakami K, Sasaki J, Nagai R, Kurokawa M, Sasaki T, Kadowaki T
  • Journal Title: Proc.Natl.Acad.Sci.USA Volume: 108 Pages: 5753-5758
  • DOI: DOI:10.1073/pnas.1016430108
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Thiazolidinediones Enhance Sodium-Coupled Bicarbonate Absorption from Renal Proximal Tubules via PPARγ-Dependent Nongenomic Signaling (2011)
  • Author(s): Endo Y, Suzuki M, Yamada H, Horita s, Kunimi M, Yamazaki O, Shirai A, Nakamura M, Iso-O N, Li Y, Hara M, Tsukamoto K, Moriyama N, Kudo A, Kawakami H, Yamauchi T, Kubota N, Kadowaki T, Kume H, Enomoto Y, Homma Y, Seki G, Fujita T
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: 13 Pages: 550-561
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2011.02.01
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Adiponectin enhances insulin sensitivity by increasing hepatic IRS-2 expression via macrophage-derived IL-6 dependent pathway (2011)
  • Author(s): Awazawa M, Ueki K, Inabe K, Yamauchi T, Kubota N, Kaneko K, Kobayashi M, Iwane A, Sasako T, Ohsugi M, Takamoto I, Yamashita S, Asahara H, Akira S, Kasuga M, Kadowaki T
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: 13 Pages: 401-412
  • DOI: DOI:10.1016/j.cmet.2011.02.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The diabetogenic C2CD4A rs7172432 variant impairs glucose-stimulated insulin response in 5,722 non-diabetic Danish individuals (2011)
  • Author(s): Grarup N, Overvad M, Sparso T, Witte DR, Pisinger C, Jorgensen T, Yamauchi T, Hara K, Maeda S, Kadowaki T, Hansen T, Pedersen O
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 54 Pages: 789-794
  • DOI: DOI:10.1007/s00125-010-2031-2
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance and type 2 diabetes (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: The World Diabetes Congress
  • Place of Presentation: Dubai, UAE(招待講演)
  • Year and Date: 2011-12-04
• [Presentation] Role of PI3 kinase in type 2 diabetes (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: New Aspect of Phospholipid Biology and Medical
  • Place of Presentation: 福岡県福岡市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-15
• [Presentation] 2型糖尿病の分子機構と治療戦略 (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第108回日本内科学会講演会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-11-13
• [Presentation] 2型糖尿病の分子機構解明における遺伝子操作動物の意義 (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第25回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-11-05
• [Presentation] 2型糖尿病の体質に関する研究-遺伝素因の解明とアディポネクチン作用低下の意義 (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第61回日本体質医学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2011-10-08
• [Presentation] 我が国におけるウエスト周囲径・メタボリックシンドロームに関するエビデンス (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第32回日本肥満学会
  • Place of Presentation: 兵庫県淡路市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-23
• [Presentation] 1st International Conference on Immuno Metabolism (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance and type2 diabetes
  • Place of Presentation: Crete, Greese(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-19
• [Presentation] Insulin and adiponectin pathways in type2 diabetes (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: Dundee Diabetes Research Centre Annual Lecture Seminar
  • Place of Presentation: Dundee, Scotland(招待講演)
  • Year and Date: 2011-09-16
• [Presentation] Adiponectin action through AMPK (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: American Diabetes Association 71st Scientific Sessions
  • Place of Presentation: San Diego, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-26
• [Presentation] Adiponectin & Adipose Tissue (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: Endo 2011
  • Place of Presentation: Boston, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-05
• [Presentation] Multiple aspects of molecular mechanism of insulin resistance in type 2 diabetes (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 76th Cold Spring Harbor Laboratory Symposium
  • Place of Presentation: Cold Spring Harbor, USA(招待講演)
  • Year and Date: 2011-06-02
• [Presentation] 生活習慣病からみた抗加齢医学 (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第11回日本抗加齢医学会総会
  • Place of Presentation: 京都府京都市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-05-28
• [Presentation] 災害時の糖尿病医療-日本糖尿病学会の対応と今後の対応 (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第54回日本糖尿病学会年次学術集会緊急シンポジウム「災害時の糖尿病医療」
  • Place of Presentation: 北海道札幌市
  • Year and Date: 2011-05-19
• [Presentation] 糖尿病と病理Pathological aspects of diabetes (2011)
  • Author(s): 門脇孝
  • Organizer: 第100回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 神奈川県横浜市(招待講演)
  • Year and Date: 2011-04-29