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2009 Fiscal Year Annual Research Report

APP小胞輸送機構の異常とアルツハイマー病発症機構

Research Project

Project/Area Number 20390018
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

鈴木 利治  Hokkaido University, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)

Keywordsアルツハイマー病 / 神経細胞 / 軸索順行輸送 / キネシン / APP / βアミロイド / 老化
Research Abstract

アルツハイマー病(AD)の発症原因はアミロイドβ(Aβ)の生成とオリゴマー形成による神経毒性の発現と考えられている。Aβは前駆体タンパク質APPが二回のタンパク質分解を受けて生成する。APPを始め切断酵素は膜タンパク質であり、APPは膜小胞輸送においてキネシン-1のカーゴとして機能するため、APP小胞輸送とAPP代謝は密接に関わっている。APP小胞輸送の変調は、APPのアミロイド生成的な代謝を引き起こす。本研究では、APPがどの様な仕組みで小胞輸送を受け、輸送システムの破綻がAβ生成の質的・量的変化を引き起にす仕組みの解明に取り組んだ。H21年度までの解析から、APPがJIP1を介してキネシンモータに接続する分子機構の一端が明らかになった。これまで、キネシン軽鎖(KLC)のC末端とJIPが結合すると報告されていたが、詳細なKLC遺伝子変異解析から、複数のKLC領域がJIPとの結合に必要であることが明らかになった。さらにその結合はリン酸化によって制御されていることが示唆された。また、これまで、APPは他のキネシン-1カーゴよりも高速で順行輸送を受けている事を我々は明らかにしていたが、その分子機構の解明に取り組み、仕組みを明らかにしつつある。これらの解析は、APPが神経細胞で小胞輸送に果たす役割とどのような制御を受けているかを知るために重要な知見をもたらし、その破綻とAD発症との関連性を解明する上で重要である。

  • Research Products

    (30 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (21 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Alcadein cleavages by APP α- and γ-secretases generate small peptides p3-Alcs indicating Alzheimer disease-related γ-secretase dysfunction2009

    • Author(s)
      Hata, S., (18名略) Suzuki, T.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 284

      Pages: 36024-36033

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of APP-containing vesicle trafficking and production of β-amyloid by AID/DHHC-12 protein.2009

    • Author(s)
      Mizumaru, C., (5名略) Suzuki, T.
    • Journal Title

      J.Neurochem. 111

      Pages: 1213-1224

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Metabolic stabilization of p53 by FE65 in the nuclear matrix of osmotically stressed cells.2009

    • Author(s)
      Nakaya, T., Kawai, T., Suzuki, T.
    • Journal Title

      FEBS J. 276

      Pages: 6364-6374

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Prostaglandin E2 stimulates the production of amyloid-β peptide through internalization of EP4 receptor.2009

    • Author(s)
      Hoshino, T., (6名略) Suzuki, T.., Mizushima, T.
    • Journal Title

      J.Biol.Chem. 284

      Pages: 18493-18502

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] X11-like protein deficiency is associated with impaired conflict resolution in mice.2009

    • Author(s)
      Sano, Y., (3名略) Suzuki, T., Murphy, N.P., Itohara, S.
    • Journal Title

      J.Neurosci. 29

      Pages: 5884-5896

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phosphorylation the amino-terminal region of X11L regulates its inter action with APP.2009

    • Author(s)
      Sakuma, M., (7名略) Suzuki, T
    • Journal Title

      J.Neurochem. 109

      Pages: 465-475

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Amyloid-dependent triosephosphate isomerase nitrotyrosination induces glycation and tau fibrillation.2009

    • Author(s)
      Guix, F.X., (7名略) Suzuki, T., (4名略)
    • Journal Title

      Brain 132

      Pages: 1335-1345

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 脳内APP代謝におけるX11-like/X11Lの機能「シンポジウム:アルツハイマー病の発症機構と治療薬・診断法の開発戦略」(招待講演)2010

    • Author(s)
      斎藤有紀、塩野真希、鈴木利治
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山、コンベンションセンター
    • Year and Date
      20100328-20100330
  • [Presentation] X11 proteins欠損によるAβ産生増加と痙攣発作発症の分子基盤解明2009

    • Author(s)
      斎藤有紀、井上剛、井本敬二、山本融、鈴木利治
    • Organizer
      第28回日本認知症学会
    • Place of Presentation
      仙台、東北大学
    • Year and Date
      20091120-20091122
  • [Presentation] APP軸索輸送機構におけるKLCとJIPの結合制御機構2009

    • Author(s)
      野澤啓輔、内藤志保、多留偉功、鈴木利治
    • Organizer
      第28回日本認知症学会
    • Place of Presentation
      仙台、東北大学
    • Year and Date
      20091120-20091122
  • [Presentation] X11L欠損マウスにおける脳内humanAPPのアミロイド産生的代謝2009

    • Author(s)
      近藤真帆、(4名略)、鈴木利治
    • Organizer
      第28回日本認知症学会
    • Place of Presentation
      仙台、東北大学
    • Year and Date
      20091120-20091122
  • [Presentation] Alcadein代謝産物p3-Alcの血中測定2009

    • Author(s)
      今野禎子、羽田沙緒里、(4名略)、鈴木利治
    • Organizer
      第28回日本認知症学会
    • Place of Presentation
      仙台、東北大学
    • Year and Date
      20091120-20091122
  • [Presentation] Alcadeinによるkinesin-1活性化機構の解析2009

    • Author(s)
      戸田飛鳥、河野高徳、斎藤有紀、山本融、鈴木利治
    • Organizer
      The 1^<st> Conference on Intracellular Logistics
    • Place of Presentation
      沖縄万座、沖縄ANAインターコンチネンタル万座ビーチリゾート会議場
    • Year and Date
      20091109-20091112
  • [Presentation] APP代謝と細胞内局在に果たすX11Lの機能解析2009

    • Author(s)
      塩野真希、穐山麻由、多留偉功、斎藤有紀、鈴木利治
    • Organizer
      The 1^<st> Conference on Intracellular Logistics
    • Place of Presentation
      沖縄万座、沖縄ANAインターコンチネンタル万座ビーチリゾート会議場
    • Year and Date
      20091109-20091112
  • [Presentation] 孤発性アルツハイマー病患者におけるp3-Alcの解析と発症機構の解明「シンポジウム:アルツハイマー病の分子病態と発症機構の新展開」(招待講演)2009

    • Author(s)
      羽田沙緒里、鈴木利治
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸、神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20091021-20091024
  • [Presentation] 新規キネシンカーゴAlcadein αはαセクレターゼにより恒常的に効率よく切断される2009

    • Author(s)
      丸田千明、鈴木利治、山本融
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸、神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20091021-20091024
  • [Presentation] 脳特異的アダプター蛋白質X11およびX11LによるAβ産生抑制の分子機構2009

    • Author(s)
      斎藤有紀、近藤真帆、伊藤原蔵、前田雅弘、鈴木利治
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸、神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20091021-20091024
  • [Presentation] APP代謝と細胞内局在に果たすX11Lの機能解析2009

    • Author(s)
      塩野真希、穐山麻由、山本融、斎藤有紀、鈴木利治
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸、神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      20091021-20091024
  • [Presentation] X11Lによるアルツハイマー病原因因子APPの脳内切断制御とアミロイド生成(学会奨励賞受賞)2009

    • Author(s)
      近藤真帆、斎藤有紀、前田雅弘、鈴木利治
    • Organizer
      第14回日本病態プロテアーゼ学会
    • Place of Presentation
      大阪、千里ライフサイエンスセンター
    • Year and Date
      20090821-20090822
  • [Presentation] Alcadein familyタンパク質の代謝と細胞内動態の解析2009

    • Author(s)
      丸田千明、浦野里美、鈴木利治、山本融
    • Organizer
      第14回日本病態プロテアーゼ学会
    • Place of Presentation
      大阪、千里ライフサイエンスセンター
    • Year and Date
      20090821-20090822
  • [Presentation] Regulatory mechanism of APP and Alcadein transport by kinesin-1.2009

    • Author(s)
      Araseki M., Suzuki T.
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] Regulation of intracellular APP transport by X11L.2009

    • Author(s)
      Shiono M., Suzuki T.
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] Aberrant Localization of amyoid precursor protein in X11- and X11L-deficient mice brain.2009

    • Author(s)
      Saito, Y., Nakaya, T., Suzuki, T
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] Exclusion of phosphorylated APP CTFs from membrane region rich in a ctive γ-secretase.2009

    • Author(s)
      Matsushima, T., Nakaya, T.., Suzuki, T.
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] Amyloidogenic metabolism of human APP in X11-like deficient mice brain X11-like deficient mice brain.2009

    • Author(s)
      Kondo, M., (4名略), Suzuki, T
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] p3-Alc peptides produced by covariant processing of Alcadein and APP implicate g-secretase dysfunction in sporadic Alzheimer's disease.2009

    • Author(s)
      Hata, S., (11名略), Suzuki, T.
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] Misprocessing of multiple transmembrane substrate reveals gamma-secretase dtsfunction in both familial and sporadic Alzheimer's Disease. Hot To pics presentation.2009

    • Author(s)
      Gandy, S.E., Hata, S., 13名略), Suzuki, T.
    • Organizer
      Alzheimer's Association ICAD2009
    • Place of Presentation
      Vienna Austria
    • Year and Date
      20090711-20090716
  • [Presentation] アルツハイマー病研究の未来-発症機構の解明と早期診断への道-Aging Science Forumエイジングサイエンスのホットトピックス(招待講演)2009

    • Author(s)
      鈴木利治
    • Organizer
      第51回日本老年医学会 学術集会
    • Place of Presentation
      横浜、パシフィコ横浜
    • Year and Date
      20090618-20090620
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.pharm.hokudai.ac.jp/org/shinkei01.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] p3-Alc測定のための血液処理方法2009

    • Inventor(s)
      鈴木利治、今野禎子、羽田沙緒里、清藤勉、赤津裕康
    • Industrial Property Rights Holder
      北海道大学、IBL
    • Industrial Property Number
      PCT 特願2009-264018
    • Filing Date
      2009-11-15
    • Overseas

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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