ヘリコバクター・ピロリの慢性感染に与る宿主・病原体関係の解析

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20390129
• Research Institution: Hyogo College of Medicine
• Principal Investigator: 筒井 ひろ子 Hyogo College of Medicine, 医学部, 教授 (40236914)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350) ; 林 周平 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (40322185)
• Keywords: ヘリコバクター・ピロリ / 好酸球 / インターロイキン33 / カスパーゼ1 / Toll様受容体 / NOD様受容体 / 胃上皮細胞 / 慢性感染

Research Abstract

ヘリコバクター・ピロリ菌はヒトや実験動物の胃に慢性感染して、胃潰瘍・慢性萎縮性胃炎を誘起するだけではなく、胃ガンの原因細菌と考えてられます。これまで、ヘリコバクター・ピロリ菌の病原因子、特に上記疾患の関連因子については、集中的に解析され、多様な因子の役割が明らかにされてきました。しかし、同菌の排除に関わる宿主側の因子については解明が未だに進んでおりません。当該研究の目的は、慢性感染のメカニズムを宿主応答から解明するものです。今年度は、宿主のヘリコバクター・ピロリ菌に対する初期生体防御応答メカニズムについて解析致しました。特に、宿主の重要な生体防御因子の一つであるInterleukin(IL)-18やIL-1βの分泌メカニズムについてマウス感染モデルを用いて検討致しました。その結果、IL-18やIL-1βの分泌には、カスパーゼ1酵素の活性化と、それに必要なNalp3インフラマゾームを構成するASCタンパクが重要であることが明らかになりました。事実、ASCを欠損したマウスにヘリコバクター・ピロリ菌を経口接種すると、野生型マウスに比べて、感染4ヶ月後の胃における細菌数は有意に高値でした。更に、胃の多核白血球やリンパ球などの浸潤度は、逆に、軽減していました。一般に、IL-18は細菌の排除に必須のインターフェロンγ(IFN-γ)の産生を誘導し、IL-1βは好中球の遊走や活性化を促進します。ASC欠損マウスでは、血清中あるいは胃局所におけるこれらのサイトカインの発現・分泌が低下していました。そればかりでなく、感染胃局所におけるIFN-γの発現も低下していました。以上の結果から、ヘリコバクター・ピロリ菌に感染すると、宿主はASCを用いてカスパーゼ1を活性化して、同菌の排除に必要なIL-18やIL-1βを分泌し、局所に多様な白血球の遊走とこれらの細胞の活性化を誘導し、その結果殺菌に至る可能性が示唆されました。

Research Products

• [Journal Article] Contribution of TIR domain-containing adapter inducing IFN-β-mediated IL-18 release to LPS-induced liver injury in mice (2009)
  • Author(s): Imamura, M., Tsutsui, H., Yasuda, K., Uchiyama, R., Yumikura-Futatsugi, S., Mitani, K., Hayashi, S., Akira, S., Taniguchi, S., Van Rooijen, N., Tschopp, J., Yamamoto, T., Fujimoto, J., Nakanishi K.
  • Journal Title: J. Hepatol. (In Press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Demonstration of cooperative contribution of MET- and EGFR-mediated STAT3 phosphorylation to liver regeneration by exogenous suppressor of cytokine signalings (2008)
  • Author(s): Seki E., Kondo, Y., Iimuro, Y., Naka, T., Son, G., Kishimoto, T., Fujimoto, J., Tsutsui, H., Nakanishi K.
  • Journal Title: J. Hepatol. 48 Pages: 237-245
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Vaginal infection with Ureaplasma urealyticum accounts for preterm delivery via induction of inflammatory responses (2008)
  • Author(s): Harada, K., Tanaka, H., Komori, S., Tsuji, Y., Nagata, K., Tsutsui, H., Koyama K.
  • Journal Title: Microbial. Immunol. 52 Pages: 297-304
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Freshly isolated Langerhans cells negatively regulate naive T cell activation in response to peptide antigen through cell-to-cell contact (2008)
  • Author(s): Imai, Y., Hayashi, N., Yasuda, K., Tsutsui, H., Mizutani, H., Nakanishi K.
  • Journal Title: J. Dermatol. Sci. 51 Pages: 19-29
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of ASC in the mouse model of Helicobacter pylori infection (2008)
  • Author(s): Benoit, B. N., Kobayashi, M., Kawakubo, M., Takeoka, M., Sano, K., Zou, J., Itano, N., Tsutsui, H., Noda, T., Fukuda, M., Nakayama, J., Taniguchi, S.
  • Journal Title: J. Histochem. Cytochem. 57 Pages: 327-338
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TLRシグナルによるIL-1とIL-18の分泌機序 (2008)
  • Author(s): 今村美智子, 筒井ひろ子, 藤元治朗, 中西憲司
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー 50 Pages: 147-153
• [Presentation] 細菌感染におけるFas/FasLシグナルを介したIL-18産生機序の解析 (2009)
  • Author(s): 内山良介, 筒井ひろ子
  • Organizer: 第82回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20090312-20090314
• [Presentation] TRIF依存性のCaspase-1活性化はIL-18分泌を介してLPS肝障害に寄与する (2009)
  • Author(s): 筒井ひろ子, 今村美智子, 内山良介
  • Organizer: 第82回日本細菌学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20090312-20090314
• [Presentation] TLR3-dependent IFN-β production induced by commensal bacteria (2008)
  • Author(s): Kosaka, A., Kawashima, T., Tsutsui, H., Kaisho, T., Uematsu, S., Saito, T., Nishimura, I., Tsuji N. M.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20081201-20081203
• [Presentation] Vibrio vulnificus activates Nalp3 inflammasome via the synergistic action of pore formation toxins. (2008)
  • Author(s): Toma, C., Higa, N., Nakasone, N., Koizumi, Y., McCoy, A. J., Ogura, Y., Tsutsui, H., Matsumoto, J., Franchi, L., Nunez, T., Suzuki, T.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20081201-20081203
• [Presentation] Requirement of MyD88 and TRIF for TLR4-mediated caspase-1 activation (2008)
  • Author(s): Imamura, M., Tsutsui, H., Yasuda, K., Akira, S., Fujimoto, J., Nakanishi K.
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20081201-20081203
• [Presentation] マウスエンドトキシンショックで認める、免疫応答を基盤としたPAI-1発現誘導 (2008)
  • Author(s): 川浩介, 筒井ひろ子, 松本譽之, 中西憲司
  • Organizer: 第38回日本免疫学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20081201-20081203
• [Presentation] TLRを介したCaspase-1活性化におけるTRIFの必要性 (2008)
  • Author(s): 今村美智子, 安田好文, 審良静男, 筒井ひろ子, 藤元治朗, 中西憲司
  • Organizer: 第73回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 20080710-20080712
• [Presentation] 表皮ランゲルハンス細胞はペプチド抗原によるナイーブT細胞の活性化を細胞間相互作用によって抑制する (2008)
  • Author(s): 今井康友, 林伸樹, 安田好文, 筒井ひろ子, 水谷仁, 中西憲司
  • Organizer: 第29回日本炎症・再生医学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20080708-20080710
• [Presentation] Requirement of MyD88 and TRIF but not ATP signaling for TLR4-mediated caspase-1 activation (2008)
  • Author(s): Imamura, M., Tsutsui, H., Yasuda, K., Akira, S., Fujimoto, J., Nakanishi K.
  • Organizer: The 8^<th> Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • Place of Presentation: 兵庫
  • Year and Date: 20080708-20080710
• [Presentation] 新規DC免疫法 : 抗原とアジュバントでパルスした樹状細胞はナイーブマウスに迅速且つ顕著なTh2応答を誘導する (2008)
  • Author(s): 今井康友, 林伸樹, 安田好文, 善本知広, 山西清文, 筒井ひろ子, 水谷仁, 中西憲司
  • Organizer: 免疫難病・感染症等の先進医療技術
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2008-12-15