2008 Fiscal Year Annual Research Report
B型肝炎ウイルス遺伝子型毎の薬剤耐性メカニズムの解明
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20390213
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
溝上 雅史 Nagoya City University, 大学院・医学研究科, 教授 (40166038)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 靖人 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (90336694)
菅内 文中 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (20405161)
FUAT Kurbanov 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 助教 (10444978)
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| Keywords | 薬剤耐性 / HBV遺伝子型 / キメラマウス |
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| Research Abstract |
1)多施設共同研究:3年以上エンテカビル(ETV)が投与された症例における耐性変異の頻度を検討した結果、ラミブジン耐性(LVDr)患者(41例)で0週、48週、96週、144週でそれぞれ4.9%、14.6%、24.4%、44.8%であった。一方、未治療群(59例)からは耐性変異を検出しなかった。
2) ETV耐性変異:2つのLVD耐性変異(180M,204V)に加えて、184あるいは202番目の変異よりETV耐性を獲得し、 Breakthrough (BT)を引き起こすことが示された。
3) ETV耐性メカニズムの解明:専用解析ソフトを用いて3次元ドッキングシュミレーションを行った。LVDr (180M,204V)に加えて202Gまたは184Lが入ることにより、 ETVとの推定結合部位の立体構造が変化し、結合能が落ちることがわかった。
4) Genotype(欧米型Ae, Dとアジア型Bj, C)に対応したLVDr, ETVrクローンの作成した。現在、 In vitro複製モデルを用いて、変異株のウイルス複製や蛋白発現の違いに関する検討を開始している。
5)キメラマウスを用いたin vivo実験:耐性変異株の感染・複製効率の検討及び薬剤感受性試験感染実験を開始した。
6) HBV genotype Gの感染実験:単独では複製効率が弱いが、他のgenotype (A, C, H)の共感染により複製が亢進することを証明した。
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