2010 Fiscal Year Annual Research Report
ATL発症予防と治療法開発を目指すゲノム創薬戦略基盤の確立
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20390267
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
渡邉 俊樹 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 教授 (30182934)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
塚崎 邦弘 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (40274659)
石田 尚臣 東京大学, 医科学研究所, 特任准教授 (80293447)
中野 和民 東京大学, 大学院・新領域創成科学研究科, 助教 (60549591)
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| Keywords | ATL / 発現解析 / 薬効評価 / トキシコゲノミクス / ハイスループット / イマチニブ / セファランチン / miRNA |
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| Research Abstract |
本研究でほ、ATL患者の遺伝子発現プロファイルに基づき選択した指標遺伝子を用いたATL発症危険指数(ATLスコア)の確立すること、更にそれを通じて、最適化されたATL細胞指標遺伝子パネルの発現変化指標としたATL抗がん剤のスクリーニングに活用することを目指した。また、miRNA発現解析を追加して、ATL細胞特異的な発現異常を同定し、その応用を含めて今年度は以下の検討を行った。
(1)ATL細胞に対するimatinibの作用:bcr-ablの特異的阻害剤であるimatinibは、c-Ab1も標的とする。c-Ab1は細胞の生存や細胞骨格の組成、接着や浸潤に関わる事が知られている。検討の結果、ATL細胞の組織浸潤を阻害する事を示唆する結果を得て、浸潤能の阻害機構について更に詳細な解析を進めている。
(2)HTLV-1感染T細胞およびATL細胞に対するセファランチンの作用:セファランチンが、HTLV-1非感染T細胞と比較し、HTLV-1感染T細胞とATL細胞に特異的にアポトーシスを誘導すること、NF-kBの恒常的活性化を阻害せずに、アポトーシスが誘導される事を示した。作用機序について詳細な解析を行った結果、これらの細胞では、NF-kBの活性化状態で、ミトコンドリア経路のアポトーシスを誘導する作用が明らかになった。現在更に詳細な分子機構を解析中である。更に、臨床応用を考え、キャリアの感染細胞特異的な細胞傷害性の検証と他剤との併用効果の解析を進めている。
(3)ATL細胞でmiR-31の発現が特異的に欠損している事を明らかにし、分子機構を解析した結果、miR-31がNIKを標的にする事、その欠損がATLにおけるNIK過剰発現の一因である事、遺伝子の欠損あるいはエピジェネティック制御が関与する事を示し、更にpolycomb-miRNA-signal伝達系と言う新たなリンクの存在を発見した。
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[Journal Article] Intra-and inter-laboratory variability in HTLV-1 proviral load quantification using real-time polymerase chain reaction assays : A Multi-Center Study2010
Author(s)
Kamihira S, Iwanaga M, Sasaki D, Yamano Y, Okayama A, Umeki K, Kuboto R, Izumo S, Yamaguchi K, Watanabe T, Satake M
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 101
Pages: 2361-2367
Peer Reviewed
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[Journal Article] CADM1 interacts with Tiaml and promotes invasive phenotype of human T-cell leukemia virus type I-transformed cells and adult T-cell leukemia cells2010
Author(s)
Masuda M, Ohta T, Maruyama T, Ito A, Hayashi T, Tsukasaki K, Kamihira S, Yamaoka S, Hoshino H, Yoshida T, Watanabe T
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 285(20)
Pages: 15511-15522
Peer Reviewed
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[Presentation] Loss of miR-31 links NF-κB activation in Adult T-cell leukemia Viruses, Genes ad Cancer-20102010
Author(s)
Yamagishi M, Nakano K, Miyake A, Kagami Y, Tsutsumi A, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Watanabe T
Organizer
Viruses, Genes and Cancer-2010
Place of Presentation
Venezia, Italy
Year and Date
2010-09-30
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[Presentation] Chronic / smoldering ATL : long-term follow-up and prognostic factor analysis2010
Author(s)
Takasaki Y, Iwanaga M, Imaizumi Y, Tawara M, Joh T, Kohno T, Yamada Y, Kamihira S, Ikeda S, Miyazaki Y, Tomonaga M, Tsukasaki K
Organizer
第72回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
横浜
Year and Date
2010-09-26
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